Verbund

SynLeigh - Auf dem Weg zu synergistischen Behandlungen für Erkrankungen des Leigh-Syndrom-Spektrums

Mitochondriale Erkrankungen umfassen ein Spektrum seltener genetischer Erkrankungen, die die Kraftwerke der Zellen, die Mitochondrien, beeinträchtigen. Eine schwere Form der mitochondrialen Erkrankung sind Störungen des Leigh-Syndrom-Spektrums (LSS). Leigh‑Syndrom-Spektrum-Erkrankungen verursachen Entwicklungsverzögerungen, motorische Beeinträchtigungen und frühen Tod. Die meisten LSS-Erkrankungen sind derzeit unheilbar. Eine der größten Herausforderungen bei der Identifizierung von Therapien für LSS ist die begrenzte Verfügbarkeit geeigneter Modellsysteme.

Ziel des Verbundes ist daher die Entwicklung neuartiger Krankheitsmodelle sowie die Testung zweier potenzieller Wirkstoffkandidaten: Sildenafil und Cannabidiol. Insgesamt sollen umfangreiche präklinische Erkenntnisse gewonnen werden, um die Vorbereitung klinischer Studien für LSS zu ermöglichen und neue Erkenntnisse über die molekularen Krankheitsmechanismen zu gewinnen, die für die Behandlung von LSS und möglicherweise auch anderer Formen primärer mitochondrialer Erkrankungen genutzt werden können. Im Verbundvorhaben wird Partner Universität Düsseldorf die Moleküle in Nervenzellen und Hirnorganoiden und Partner ITMP Hamburg in verschiedenen Zellmodellen testen.

Im Verbund forschen Arbeitsgruppen aus sieben Ländern gemeinsam an der Lösung dieser Fragen. Mit der Fördermaßnahme im Rahmen der Europäischen Forschungsallianz für Seltene Erkrankungen (ERDERA) wird das Ziel verfolgt, ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Therapie Seltener Erkrankungen ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Teilprojekte

Funktionsanalyse von iPSC-abgeleiteten Neuronen und Hirnorganoiden und Behandlung

Förderkennzeichen: 01GM2602A
Gesamte Fördersumme: 313.713 EUR
Förderzeitraum: 2026 - 2029
Projektleitung: Prof. Alessandro Prigione
Adresse: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Funktionsanalyse von iPSC-abgeleiteten Neuronen und Hirnorganoiden und Behandlung

Leigh-Syndrom-Spektrum-Erkrankungen (LSS) betreffen 1 von 40.000 Lebendgeburten und verursachen neurologische Entwicklungsverzögerungen, motorische Beeinträchtigungen und frühen Tod. LSS umfasst das klassische Leigh-Syndrom und Leigh-ähnliche Fälle. LSS kann durch mehr als 100 verschiedene Gene in der Kern-DNA (nDNA) und Mitochondrien-DNA (mtDNA) verursacht werden, die direkt oder indirekt die Funktion der Mitochondrien ändern. Die meisten LSS-Erkrankungen sind derzeit unheilbar. Die bereits erhaltene Orphan-Drug-Designation (ODD) für zwei Medikamentenkandidaten, Sildenafil und Cannabidiol (CBD), wird genutzt, um einen präklinischen Fahrplan für Behandlungsoptionen für Personen mit LSS zu entwickeln. Komplementäres Fachwissen in kleinen und großen Tiermodellen, in silico-Modellierung und modernste humane Plattformen wird eingesetzt. Darunter Organs-on-Chip und aus pluripotenten Stammzellen gewonnene Blut-Hirn-Schranken und regionsspezifische Hirnorganoid-Modelle, die bereits für mehrere nDNA- und mtDNA-Formen von LSS vorliegen. Dabei wird eine duale Strategie verfolgt: Einerseits werden präklinische Validierungen mit Sildenafil und CBD durchgeführt, um die Wirksamkeit, Toxizität und das Ansprechverhalten verschiedener LSS-Genotypen zu ermitteln. Andererseits werden synergistische Ansätze durchgeführt, indem bereits verfügbare Multi-Omics-Datensätze von LSS-Modellen integriert werden, um die mit Sildenafil oder CBD behandelten LSS-Modelle zu erweitern. Anschließend werden in silico-Modellierung und genetische Screenings kombiniert, um potenzielle synergistische Ziele aufzudecken. Insgesamt sollen umfangreiche präklinische Erkenntnisse gewonnen werden, um die Einrichtung klinischer Studien für LSS zu ermöglichen und mechanistische Erkenntnisse über die molekularen Wege zu gewinnen, die für die Behandlung von LSS und möglicherweise auch anderer Formen primärer mitochondrialer Erkrankungen erforderlich sind.

Blut-Hirn-Schranke und Organ-on-Chip

Förderkennzeichen: 01GM2602B
Gesamte Fördersumme: 211.509 EUR
Förderzeitraum: 2026 - 2029
Projektleitung: Dr. Ole Pless
Adresse: Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie (ITMP), Standort Hamburg
Schnackenburgallee 114
22525 Hamburg

Blut-Hirn-Schranke und Organ-on-Chip

Leigh-Syndrom-Spektrum-Erkrankungen (LSS) betreffen 1 von 40.000 Lebendgeburten und verursachen neurologische Entwicklungsverzögerungen, motorische Beeinträchtigungen und frühen Tod. LSS wird durch Mutationen verursacht, die Funktion der Mitochondrien ändern. Die meisten LSS-Erkrankungen sind derzeit unheilbar. Hier wird die bereits erhaltene Orphan-Drug-Designation für zwei Medikamentenkandidaten, Sildenafil und Cannabidiol (CBD), genutzt, um einen präklinischen Fahrplan für Behandlungsoptionen für Personen mit LSS zu entwickeln. Komplementäres Fachwissen in Tiermodellen, in silico-Modellierung, Organs-on-Chip, Blut-Hirn-Schranken und Hirnorganoid-Modelle wird eingesetzt. Dabei wird eine duale Strategie verfolgt: Einerseits werden präklinische Validierungen mit Sildenafil und CBD durchgeführt, um die Wirksamkeit, Toxizität und das Ansprechverhalten verschiedener LSS-Genotypen zu ermitteln. Andererseits werden synergistische Ansätze durchgeführt, indem bereits verfügbare Multi-Omics-Datensätze von LSS-Modellen integriert werden, um die mit Sildenafil oder CBD behandelten LSS-Modellen zu erweitern. Anschließend werden in silico-Modellierung und genetische Screenings kombiniert, um potenzielle synergistische Ziele aufzudecken. Insgesamt sollen umfangreiche präklinische Erkenntnisse gewonnen werden, um die Einrichtung klinischer Studien für LSS zu ermöglichen und mechanistische Erkenntnisse über die molekularen Wege zu gewinnen, die für die Behandlung von LSS und möglicherweise auch anderer Formen primärer mitochondrialer Erkrankungen erforderlich sind. Im Vorhaben wird eine Analyse des mitochondrialen Membranpotentials von iPSC-abgeleiteten neuronalen Vorläuferzellen unter Basalbedingungen und nach Behandlung mit Sildenafil und CBD durchgeführt. Die toxikologischen Eigenschaften von Sildenafil und CBD werden im Organ-on-Chip-Modell analysiert. Zudem wird die LSS-spezifische Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität von Sildenafil und CBD bestimmt.