Leigh-Syndrom-Spektrum-Erkrankungen (LSS) betreffen 1 von 40.000 Lebendgeburten und verursachen neurologische Entwicklungsverzögerungen, motorische Beeinträchtigungen und frühen Tod. LSS umfasst das klassische Leigh-Syndrom und Leigh-ähnliche Fälle. LSS kann durch mehr als 100 verschiedene Gene in der Kern-DNA (nDNA) und Mitochondrien-DNA (mtDNA) verursacht werden, die direkt oder indirekt die Funktion der Mitochondrien ändern. Die meisten LSS-Erkrankungen sind derzeit unheilbar. Die bereits erhaltene Orphan-Drug-Designation (ODD) für zwei Medikamentenkandidaten, Sildenafil und Cannabidiol (CBD), wird genutzt, um einen präklinischen Fahrplan für Behandlungsoptionen für Personen mit LSS zu entwickeln. Komplementäres Fachwissen in kleinen und großen Tiermodellen, in silico-Modellierung und modernste humane Plattformen wird eingesetzt. Darunter Organs-on-Chip und aus pluripotenten Stammzellen gewonnene Blut-Hirn-Schranken und regionsspezifische Hirnorganoid-Modelle, die bereits für mehrere nDNA- und mtDNA-Formen von LSS vorliegen. Dabei wird eine duale Strategie verfolgt: Einerseits werden präklinische Validierungen mit Sildenafil und CBD durchgeführt, um die Wirksamkeit, Toxizität und das Ansprechverhalten verschiedener LSS-Genotypen zu ermitteln. Andererseits werden synergistische Ansätze durchgeführt, indem bereits verfügbare Multi-Omics-Datensätze von LSS-Modellen integriert werden, um die mit Sildenafil oder CBD behandelten LSS-Modelle zu erweitern. Anschließend werden in silico-Modellierung und genetische Screenings kombiniert, um potenzielle synergistische Ziele aufzudecken. Insgesamt sollen umfangreiche präklinische Erkenntnisse gewonnen werden, um die Einrichtung klinischer Studien für LSS zu ermöglichen und mechanistische Erkenntnisse über die molekularen Wege zu gewinnen, die für die Behandlung von LSS und möglicherweise auch anderer Formen primärer mitochondrialer Erkrankungen erforderlich sind.