Verbund

CHAMPION - Wirkstoff-Analyse für MSD-Patienten zur Erforschung und Optimierung neuartiger Therapien

Multiple Sulfatase-Defizienz (MSD) ist eine seltene, schwerwiegende lysosomale Erkrankung mit früh einsetzendem, fortschreitend neurodegenerativem Verlauf, der lebenslimitierend ist. Lysosome bauen in den Zellen Moleküle ab und recyclen diese. Fehler in diesem Vorgang führen zu krankheitsverursachender Ansammlung von „Molekül-Müll“. Für MSD gibt es derzeit keine Therapieoptionen und die derzeitigen Behandlungsoptionen beschränken sich auf symptomatische und palliative Maßnahmen. Der medizinische Bedarf für wirksame, krankheitsmodifizierende Therapien ist daher sehr hoch.

Ziel des vorliegenden Vorhabens ist die Weiterentwicklung von 56 bereits identifizierten Wirkstoffkandidaten, die in patientenbasierten Zellmodellen eine Wiederherstellung der Lysosomeaktivität gezeigt haben und damit ein hohes therapeutisches Potenzial besitzen. Das Gesamtziel besteht darin, aus dieser Ausgangsbasis mindestens einen therapeutisch vielversprechenden Wirkstoffkandidaten zu identifizieren und so weit zu charakterisieren, dass dieser als belastbarer Kandidat für eine weiterführende präklinische und perspektivisch klinische Entwicklung geeignet ist. ITMP Fraunhofer beteiligt sich dabei an der Priorisierung der Wirkstoffkandidaten und der möglichen Übertragbarkeit auf andere lysosomale Störungen.

Im Verbund forschen Arbeitsgruppen aus fünf Ländern gemeinsam an der Lösung dieser Fragen. Mit der Fördermaßnahme im Rahmen der Europäischen Forschungsallianz für Seltene Erkrankungen (ERDERA) wird das Ziel verfolgt, ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Therapie Seltener Erkrankungen ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Teilprojekte

Wirkstoff-Analyse für MSD-Patienten zur Erforschung und Optimierung neuartiger Therapien

Förderkennzeichen: 01GM2604
Gesamte Fördersumme: 499.824 EUR
Förderzeitraum: 2026 - 2029
Projektleitung: PD Dr. Lars Schlotawa
Adresse: Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie (ITMP), Standort Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Wirkstoff-Analyse für MSD-Patienten zur Erforschung und Optimierung neuartiger Therapien

Die Multiple Sulfatase Defizienz (MSD) ist eine seltene lysosomale Erkrankung, die durch Mutationen im SUMF1 Gen verursacht wird. SUMF1 kodiert das Formylglycin-bildende Enzym (FGE), notwendig posttranslationale Aktivierung aller zellulären Sulfatasen. Mutationen in SUMF1 führen zu einer Fehlfaltung von FGE und obwohl diese Varianten teilweise residuale Aktivität aufweisen, resultiert die unzureichende Sulfataseaktivierung in der lysosomalen Akkumulation von Sulfatiden und Glykosaminoglykanen und einer ausgeprägten zellulären Pathologie. Klinisch vereint MSD Symptome monogener Sulfatasedefekte. Die Erkrankung ist progressiv neurodegenerativ, multisystemisch und lebenslimitierend. Derzeit existieren keine kausalen Therapien. Für die präklinische Therapieerforschung stehen verschiedene Krankheitsmodelle zur Verfügung, darunter patientenabgeleitete Fibroblasten und iPSCs, genetisch modifizierte Zellmodelle sowie Tiermodelle. Hochdurchsatzwirkstoffscreening und Drugrepurposing haben sich als effiziente Ansätze zur Therapieentwicklung für MSD erwiesen. In einem ersten Screening von 785 zugelassenen Arzneimitteln wurden die Retinoide identifiziert, die in Zellmodellen die Sulfataseaktivität steigerten und zentrale Merkmale der MSD-Zellpathologie verbesserten. Aufgrund potenzieller schwerwiegender Nebenwirkungen von Retinoiden bei Kindern besteht jedoch ein hohes Risiko für ein Scheitern der klinischen Entwicklung, was die Notwendigkeit alternativer Therapieansätze unterstreicht. In einem erweiterten Hochdurchsatzscreening wurden daher 56 Wirkstoffe identifiziert, die eine Wiederherstellung der Sulfataseaktivität in MSD Zellmodellen bewirken. Das Folgeprojekt baut auf diesen Ausgangspunkten auf und zielt darauf ab, neue therapeutische Kandidaten für MSD weiterzuentwickeln. Aufgrund der einzigartigen Biologie der Sulfataseaktivierung besitzen diese Ansätze zudem hohes Transferpotenzial auf andere Sulfatase Defekte und lysosomale Erkrankungen.