Die Multiple Sulfatase Defizienz (MSD) ist eine seltene lysosomale Erkrankung, die durch Mutationen im SUMF1 Gen verursacht wird. SUMF1 kodiert das Formylglycin-bildende Enzym (FGE), notwendig posttranslationale Aktivierung aller zellulären Sulfatasen. Mutationen in SUMF1 führen zu einer Fehlfaltung von FGE und obwohl diese Varianten teilweise residuale Aktivität aufweisen, resultiert die unzureichende Sulfataseaktivierung in der lysosomalen Akkumulation von Sulfatiden und Glykosaminoglykanen und einer ausgeprägten zellulären Pathologie. Klinisch vereint MSD Symptome monogener Sulfatasedefekte. Die Erkrankung ist progressiv neurodegenerativ, multisystemisch und lebenslimitierend. Derzeit existieren keine kausalen Therapien. Für die präklinische Therapieerforschung stehen verschiedene Krankheitsmodelle zur Verfügung, darunter patientenabgeleitete Fibroblasten und iPSCs, genetisch modifizierte Zellmodelle sowie Tiermodelle. Hochdurchsatzwirkstoffscreening und Drugrepurposing haben sich als effiziente Ansätze zur Therapieentwicklung für MSD erwiesen. In einem ersten Screening von 785 zugelassenen Arzneimitteln wurden die Retinoide identifiziert, die in Zellmodellen die Sulfataseaktivität steigerten und zentrale Merkmale der MSD-Zellpathologie verbesserten. Aufgrund potenzieller schwerwiegender Nebenwirkungen von Retinoiden bei Kindern besteht jedoch ein hohes Risiko für ein Scheitern der klinischen Entwicklung, was die Notwendigkeit alternativer Therapieansätze unterstreicht. In einem erweiterten Hochdurchsatzscreening wurden daher 56 Wirkstoffe identifiziert, die eine Wiederherstellung der Sulfataseaktivität in MSD Zellmodellen bewirken. Das Folgeprojekt baut auf diesen Ausgangspunkten auf und zielt darauf ab, neue therapeutische Kandidaten für MSD weiterzuentwickeln. Aufgrund der einzigartigen Biologie der Sulfataseaktivierung besitzen diese Ansätze zudem hohes Transferpotenzial auf andere Sulfatase Defekte und lysosomale Erkrankungen.