Die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen ist eine neuartige und effektive Behandlung für Patientinnen und Patienten mit relapsierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten. Langfristige und späte unerwünschte Ereignisse (UEs) werden in verschiedenen Häufigkeiten beobachtet und haben erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL) der Patienten. Zu den häufigsten UEs zählen Auswirkungen auf das Immunsystem: B-Zell-Depletion, verringerte Antikörperzahlen, schwere Infektionen/Verlust des Impfschutzes und auf das blutbildende System. Der molekulare Hintergrund sowie die Faktoren, die das Risiko für die Entwicklung langfristiger und später unerwünschter Ereignisse bestimmen, sind unzureichend verstanden, was in Patientinnen und Patienten Unsicherheit und Angst auslöst. METUSALEM zielt darauf ab, molekulare Mechanismen aufzuklären, Biomarker zu identifizieren, nichtklinische Bewertungen voranzutreiben und Risikofaktoren für langfristige Toxizitäten Immuntherapien bei Multiplem Myelom unter Verwendung von in vitro- und in silico-Modellen zu untersuchen. Am Standort Leipzig (ULEI/UKL), eines der führenden CAR-T-Zelltherapie-Zentren in Deutschland, werden Probenmaterial und klinische Daten zu späten Zeitpunkten nach anti-BCMA-CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom erhoben und mittels Bioinformatik und maschinellem Lernen untersucht. Die im METUSALEM Konsortium erhobenen single-cell Multiomics-Daten bilden dabei die Grundlage für die bioinformatischen Analysen. Diese tragen zum besseren Verständnis der molekularen Mechanismen und Risikofaktoren für langfristige Toxizitäten bei.

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen ist eine neuartige und effektive Behandlung für Patientinnen und Patienten mit relapsierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten. Langfristige und späte unerwünschte Ereignisse (UEs) werden in verschiedenen Häufigkeiten beobachtet und haben erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL) der Patienten. Zu den häufigsten UEs zählen Auswirkungen auf das Immunsystem: B-Zell-Depletion, verringerte Antikörperzahlen, schwere Infektionen/Verlust des Impfschutzes und auf das blutbildende System. Der molekulare Hintergrund sowie die Faktoren, die das Risiko für die Entwicklung langfristiger und später unerwünschter Ereignisse bestimmen, sind unzureichend verstanden, was in Patientinnen und Patienten Unsicherheit und Angst auslöst. METUSALEM zielt darauf ab, molekulare Mechanismen aufzuklären, Biomarker zu identifizieren, nichtklinische Bewertungen voranzutreiben und Risikofaktoren für langfristige Toxizitäten Immuntherapien bei Multiplem Myelom unter Verwendung von in vitro- und in silico-Modellen zu untersuchen. Am Standort Würzburg werden u. a. Blutproben und klinische Daten von CAR-T Patienten zu bestimmten Zeitpunkten vor und nach CAR-T Therapie zur Verfügung gestellt, um neue molekulare Marker für späte und langfristige Nebenwirkungen aufzudecken. Hierbei werden auch anhand einer umfassenden Literaturrecherche die bisherigen Erkenntnisse zu späten und langfristigen Nebenwirkungen für ein interaktives Online-Tool aufgearbeitet und die gewonnenen Erkenntnisse darin eingebunden.

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen ist eine wirksame Option für Patientinnen und Patienten mit hämatologischen Krebserkranungen, birgt aber neben akuten Nebenwirkungen auch langfristige und späte unerwünschte Ereignisse (UEs) wie B-Zell-Armut, schwere Infektionen und Verminderung der Anzahl der Zellen im Blut. Der molekulare Hintergrund dieser Toxizitäten und die zugrundeliegenden Risikofaktoren sind bislang unzureichend verstanden, vor allem bei Langzeitüberlebenden nach CAR-T-Zelltherapie. METUSALEM hat das Ziel, zugrundeliegende molekulare Mechanismen abzuklären, Biomarker zu identifizieren und die Vorhersage und Bewertung langfristiger Toxizitäten von CAR-T-Zelltherapien bei Multiplem Myelom zu ermöglichen. Dazu werden immune-related adverse outcome pathways etabliert und longitudinale Multiomics-Daten aus einer einzigartigen Patientenkohorte (n > 500) analysiert. Parallel werden klinische Routinedaten und Follow-up-Informationen genutzt, um Risikofaktoren zu bestimmen und prädiktive, mathematische Modelle zu erstellen. Die identifizierten Biomarker und prädiktiven Modelle sollen in klinische Entscheidungsalgorithmen integriert werden, die langfristige UEs erkennen und minimieren. Im Rahmen des METUSALEM-Projektes entwickelt der Standort Dresden computergestützte Modelle und analysiert Patientenproben, um zu verstehen, wie verschiedene Blut und B-Zell Populationen bei einer CAR-T-Therapie zusammenwirken und wann dadurch langfristige Nebenwirkungen wie anhaltende Zytopenien oder B-Zell Depletion auftreten können. Über das CAR-T-Zentrum am Medizincampus Chemnitz wird der Zugang zu weiteren Patienten und Patientenmaterial ermöglicht, um damit die Validität der Untersuchungen zu erhöhen und die Patientenperspektive bei die CAR-T-Zelltherapie besser zu berücksichtigen.

Das METUSALEM-Projekt untersucht die molekularen Mechanismen und Risikofaktoren für langfristige Toxizitäten der anti-BCMA CAR-T-Zelltherapien bei multiplem Myelom. Am IZI werden die biologischen Mechanismen der verzögerten Immunantwort untersucht, sowohl durch Analyse von Einzelzell-Multi-Omics-Daten, als auch über Untersuchung der humoralen und zellulären Immunantwort gegen Infektionskrankheiten in CAR-T-Zell-Patienten. Ziel ist die Identifizierung von Biomarkern, die in zukünftigen Projekten validiert und in klinische Entscheidungsprozesse integriert werden können, um individuelle Risikobewertungen und Therapiebegleitungen zu ermöglichen.