Neu auftretende Influenza-A-Viren (IAV) unterscheiden sich im Grad ihrer Anpassung an den Menschen und stellen daher ein unterschiedlich hohes zoonotisches Risiko dar. Dazu gehört die Fähigkeit, den Interferon-stimulierten antiviralen Wirtsfaktoren MxA und BTN3A3 zu entgehen, was durch verschiedene adaptive Mutationen im viralen Nukleoprotein und/oder durch Unterdrückung der angeborenen Immunantwort erreicht werden kann. Es soll daher die MxA- und/oder BTN3A3-Resistenz neu auftretender IAV untersucht werden. Dies ist entscheidend für die Bewertung des Pandemierisikos dieser Viren und kann für die Prävention und Kontrolle von Ausbrüchen genutzt werden. Zusätzlich soll eine angemessene zeitliche Planung, schnelle Entscheidungsfindung und Koordination der Arbeit innerhalb der schnellen Risikobewertungspipeline von FLU-PREP gewährleistet werden, um schnelle und zuverlässige Ergebnisse zu erzielen.

In einem gemeinsamen Gremium des FLU-PREP-Verbundes soll die Risikobewertung von zoonotischen Influenza-A-Viren (IAV) erfolgen. Ein Ziel dieses Teilprojektes ist es, Referenzmaterialien wie Virusisolate, RNA und Antiseren zu generieren und dem Netzwerk zur Verfügung zu stellen, welche für alle nachfolgenden phänotypischen Charakterisierungen unerlässlich sind. Darüber hinaus werden ganze Genomsequenzen zur Verfügung gestellt und es wird eine kontinuierliche Suche nach neuen IAV durchgeführt, z. B. bei Wildvögeln, Schweinen, Geflügelausbrüchen und Spillover-Infektionen bei Säugetieren. Dies geschieht in enger Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Partnern und verwandten Überwachungsprojekten wie "Kappa-Flu". Darüber hinaus werden kritische Daten aus experimentellen Infektionen in einer Reihe von etablierten und optimierten Tiermodellen, einschließlich Nutztieren, gewonnen und in die Risikobewertung integriert. Ausgewählte IAV-Kandidaten werden in Frettchen und Schweinen getestet, und es sind zudem Doppelinfektionen geplant, um Reassortierung und virale Fitness zu untersuchen. Die Experimente werden modernste Analysen wie die Einzelzellsequenzierung umfassen. Es ist seit 2024 bekannt, dass Rinder ein neuer Wirt für hochpathogene Vogelgrippeviren (HPAIV) H5 sind. Das Replikationspotenzial ausgewählter IAV bei Rindern (entweder in der Milchdrüse oder im Respirationstrakt) wird analysiert werden.

Dieses Teilprojekt des FLU-PREP-Verbundes nutzt moderne virologische und zellbiologische Verfahren, um besorgniserregende Influenza-A-Viren (IAV) im Rahmen einer Risikobewertung hinsichtlich der Nutzung zweier kritischer Wirtsfaktoren zu untersuchen, mit deren Hilfe sie die Speziesbarriere überwinden und Infektionsketten im Menschen etablieren könnten. Es wird einerseits untersucht, ob ein Virus durch Bindung an human-typische Sialinsäure-Rezeptoren in menschliche Zellen einzudringen vermag. Zweitens wird die Fähigkeit der viralen Polymerase bestimmt, humane Kernproteine zu rekrutieren, die eine hohe virale Polymeraseaktivität in menschlichen Zellen ermöglichen. Drittens wird in Zusammenarbeit mit dem Verbundpartner Charité die virale Vermehrungsfähigkeit in menschlichen 3D-Modellen und Primärgeweben der oberen und unteren Atemwege bestimmt, um Informationen über den viralen Tropismus und die Aktivierung der angeborenen Immunität zu erhalten. Dieses Teilprojekt soll für FLU-PREP insofern umfassende Einschätzungen über den Anpassungsgrad eines IAV an den Menschen, sowie dessen Potenzial für 1) eine hochgradige Virusausscheidung aus den oberen Atemwegen und 2) die Auslösung schwerer Lungenentzündungen zu ermöglichen.

Ob tierische Influenzaviren (IAV) für den Menschen gefährlich werden können, hängt davon ab, ob sie sich so verändern, dass sie menschliche Zellen infizieren und sich dort vermehren können. Dieses Teilprojekt untersucht diese Anpassungsschritte in modernen, humanbasierten Infektionsmodellen. Ziel ist es, frühzeitig zu erkennen, welche neu auftretenden Viren ein Risiko für die menschliche Gesundheit darstellen – bevor es zu größeren Ausbrüchen kommt. Dazu wird analysiert, ob ein Virus typische Eintrittsstellen menschlicher Zellen nutzen kann, ob es für seine Vermehrung notwendige menschliche Zellfaktoren verwendet und wie effizient es sich in verschiedenen Geweben der Atemwege ausbreitet. Verwendet werden dabei unter anderem dreidimensionale Zellkulturen und Gewebeproben, die den menschlichen Atemtrakt nachbilden. Auch das Ausmaß der Gewebeschädigung und der Entzündungsreaktionen wird erfasst. Die Methoden werden in standardisierten Protokollen dokumentiert, ihre Reproduzierbarkeit geprüft und sie werden öffentlich zugänglich gemacht. Damit soll eine verlässliche Grundlage für Behörden, Gesundheitswesen und Forschung entstehen, um das Risiko neuartiger IAV rasch und fundiert einschätzen zu können. Das Projekt leistet damit einen Beitrag zur vorausschauenden Pandemieprävention im Sinne des One-Health-Ansatzes, der Mensch, Tier und Umwelt gemeinsam in den Blick nimmt.

Dieses Teilprojekt zielt darauf ab, eine Risikobewertung neu auftretender Influenza-A-Viren (IAV) in drei Bereichen zu leisten: 1) Infektions- und Replikationskapazität im menschlichen Lungengewebe; 2) suppressive Aktivität des NS1-Proteins und 3) Empfindlichkeit gegenüber antiviralen Medikamenten. Primäre humane Lungenmodelle, einschließlich ex vivo-Explantate und differenzierte Lungenorganoide sollen verwendet werden, um die Fähigkeit neu auftretender IAV zu evaluieren, produktive Infektionen in der menschlichen Lunge zu verursachen. Es sollen etablierte Assays zur Bestimmung der Stärke des viralen Immunantagonisten NS1 durchgeführt werden, welcher zur Unterdrückung der Induktion der frühen Typ I Interferon-abhängigen antiviralen Reaktion beiträgt. Zelluläre Marker für die Risikobewertung neu auftretender IAV im Hinblick auf die Aktivierung von Immunsignalwegen sollen weiterentwickelt werden. Zudem soll die Empfindlichkeit neu auftretender IAV gegenüber verfügbaren antiviralen Arzneimitteln bewertet werden und neue Ansätze für synergistische Arzneimittelkombinationen zur Steigerung der antiviralen Aktivität und zur Verhinderung der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen sollen auch mit neuen Arzneimitteln in der späten klinischen Entwicklungsphase getestet werden.

Ein Ausbruch oder das Risiko der Einschleppung zoonotischer Influenza-A-Viren (IAV) erfordert eine rasche, effiziente und koordinierte Reaktion sowohl des Öffentlichen Gesundheitsdienstes als auch des Veterinärsektors. Um dies zu gewährleisten, ist es unerlässlich, relevante Akteure zu identifizieren und zu vernetzen, effiziente Kommunikationsstrukturen zu schaffen und im Voraus Interventions- und Reaktionsstrategien zu entwickeln. Im Falle eines Ausbruchs oder des Auftretens eines neuartigen zoonotischen IAV ist es von Bedeutung, der interdisziplinären Zusammenarbeit, insbesondere zwischen Human- und Veterinärmedizin, Priorität einzuräumen und somit den One-Health-Ansatz anzuwenden. Dieses Teilprojekt baut direkt auf Erkenntnissen der datengenerierenden FLU-PREP-Teilprojekte auf und setzt diese in praktische Bereitschafts- und Reaktionsmaßnahmen auf Länderebene um. Dabei wird Expertise in das Risk Assessment Board (RAB) eingebracht und es werden relevante Stakeholder, bestehende Kommunikationsstrukturen und Notfallpläne identifiziert sowie der Auf-/Ausbau solcher Strukturen in Bayern als Pilotmodell für andere Bundesländer umgesetzt. Zudem sollen Informationsmaterialien zum Thema zoonotische Influenza entwickelt und geeignete Informationskanäle identifiziert werden. Außerdem sollen Konzepte für die Reaktion auf und Bekämpfung von Ausbrüchen sowie Notfallpläne entwickelt werden. Deren praktische Anwendung soll zumindest im Rahmen einer Simulationsübung erfolgen, wenn keine echten Ausbrüche auftreten. Die in diesem Teilprojekt für Bayern entwickelten Konzepte können als Blaupause für andere Bundesländer dienen. Darüber hinaus können die gewonnenen Erkenntnisse (z. B. zu epidemiologischen Schlüsselparametern) in die Gesamtrisikobewertung des jeweiligen Virusstammes einfließen und anderen Forschungsgruppen, z. B. zur Modellierung der Virusausbreitung, zur Verfügung gestellt werden.