Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden, die bei Transplantationen von Organen und bei Herzstillstand mit anschließender Wiederbelebung auftreten. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten umfangreichen Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bislang gab es keine Biomarker, mit dem die Ferroptose eindeutig nachgewiesen werden konnte, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für die IRI. Um diese Wissenslücke zu schließen, hat das FERROPath-Konsortium während des ersten Förderzeitraums einen Rahmen für die Entdeckung von Biomarkern geschaffen, um gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Grundlagen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen (Gehirn, Leber, Lunge und Niere) in Tiermodellen und klinischen Proben zu identifizieren. In der Anschlussphase wird die TU Dresden neben der Konsortialkoordination zum Erfolg von FERROPath beitragen, indem sie identifizierte Ferroptose-spezifische Biomarker-Panels im Blutplasma prospektiver organspezifischer muriner IRI-Modelle sowie in menschlichen Blutplasmaproben von IRI-Patientinnen und -patienten verfeinert. Wichtig ist, dass die TU Dresden die analytische Validierung des gezielten LC-MS-Assays zur quantitativen Analyse der verfeinerten und validierten Biomarker durchführt und so den Weg für die klinische Umsetzung ebnet.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden, die bei Transplantationen von Organen und bei Herzstillstand mit anschließender Wiederbelebung auftreten. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten umfangreichen Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bislang gab es keine Biomarker, mit dem die Ferroptose eindeutig nachgewiesen werden konnte, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für die IRI. Um diese Wissenslücke zu schließen, hat das FERROPath-Konsortium während des ersten Förderzeitraums einen Rahmen für die Entdeckung von Biomarkern geschaffen, um gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Grundlagen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen (Gehirn, Leber, Lunge und Niere) in Tiermodellen und klinischen Proben zu identifizieren. Das Vorhaben am Helmholtz Zentrum München bearbeitet zwei Teilprojekte. Teilprojekt 2 wird sich in der Anschlussphase auf die präklinische Validierung und Verfeinerung der identifizierten Lipid-Biomarkersignaturen unter Verwendung von Ferroptose-Mausmodellen und organspezifischen Liproxstatinen fokussieren. In Teilprojekt 5 soll die Stabilität und Reproduzierbarkeit eines ferroptosespezifischen Biomarker-Panels für Ischämie-Reperfusionsbedingte Lungenschäden in der Lungentransplantation überprüft werden.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden, die bei Transplantationen von Organen und bei Herzstillstand mit anschließender Wiederbelebung auftreten. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten umfangreichen Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bislang gab es keine Biomarker, mit dem die Ferroptose eindeutig nachgewiesen werden konnte, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für die IRI. Um diese Wissenslücke zu schließen, hat das FERROPath-Konsortium während des ersten Förderzeitraums einen Rahmen für die Entdeckung von Biomarkern geschaffen, um gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Grundlagen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen (Gehirn, Leber, Lunge und Niere) in Tiermodellen und klinischen Proben zu identifizieren. Das Vorhaben an der Universität Regensburg bearbeitet das Teilprojekt 4, das sich in der Anschlussphase auf die präklinische Validierung eines in der ersten Förderperiode identifizierten Ferroptose-spezifischen Biomarker-Panels bei Leber-Ischämie-Reperfusionsschäden fokussiert.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch relevanter Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden, die bei Organtransplantationen und bei Herzstillstand mit anschließender Wiederbelebung auftreten. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten umfangreichen Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bislang gab es keinen Biomarker, mit dem die Ferroptose eindeutig nachgewiesen werden konnte, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlungsoptionen für die IRI. Um diese Wissenslücke zu schließen, hat das FERROPath-Konsortium während des ersten Förderzeitraums einen Rahmen für die Entdeckung von Biomarkern geschaffen, um gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Grundlagen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen (Gehirn, Leber, Lunge und Niere) in Tiermodellen und Patientenproben zu identifizieren. Die identifizierten Ferroptose-spezifischen Biomarker ermöglichen eine zuverlässige Überwachung des Krankheitsverlaufs und haben gezeigt, dass sie als pharmakodynamische Marker zur Bewertung von Therapeutika (Liproxstatine) in etablierten murinen Modellen der IRI dienen können. Während der zweiten Förderperiode konzentrieren sich die Hauptziele von TP6 auf die Identifizierung eines Ferroptose-spezifischen Biomarker-Panels bei ischämischem Schlaganfall sowie auf die Untersuchung der durch Ferroptose vermittelten Wirkung auf synaptische Plastizität, synaptische Dysfunktion, Neurodegeneration und Mikrothrombose nach einem Schlaganfall.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden, die bei Transplantationen fester Organe und bei Herzstillstand mit anschließender Wiederbelebung auftreten. Während der ersten Förderperiode wurde in Zusammenarbeit mit den Projektpartnern eine nieren-spezifische Lipid-Signatur identifiziert und damit potenzielle Marker für Ferroptose, indem Nieren zu verschiedenen Zeitpunkten nach bilateraler IRI untersucht wurden. In der zweiten Förderperiode ist beabsichtigt, die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der identifizierten Lipid-Signaturen zu validieren, um ein differenziertes und klinisch relevantes, Ferroptose-spezifisches Biomarker-Panel zu etablieren, das sensitiv auf die Modulation der Ferroptose reagiert (z. B. Krankheitsausprägung bei verlängerter Ischämiedauer oder pharmakologischer Inhibition). Dies ist der entscheidende Schritt, um ein Instrument zur Messung der Wirksamkeit für nachfolgende klinische Studien zur Ferroptoseinhibition als Therapie von IRI zu entwickeln. Es ist daher geplant, neue Proben von gut charakterisierten Intensivpatientinnen und -patienten zu sammeln, die nach Urinproben beurteilt, eine tubuläre Nekrose der Niere aufweisen, das Biomarker-Panel bei diesen Patientinnen und Patienten anzuwenden und den Krankheitsverlauf zu verfolgen. In einem separaten Arbeitspaket werden Mäuse nach Induktion eines akuten Nierenversagens (AKI) mit Ferrostatinen behandelt und die Qualität des Biomarkers parallel zu histologischen Gewebeschäden, die als Goldstandard dienen, bewertet. Funktionelle Marker werden dabei über die Zeit hinweg gemessen.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung sowie für Gewebeschäden bei der Transplantation fester Organe und bei der Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein häufiger Pathomechanismus der IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der die Ferroptose eindeutig nachweisen kann, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für die IRI. Der FERROPath-Verbund zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem er sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)Lipidomik, Bioinformatik, Arzneimittelforschung, Immunologie, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. In diesem Vorhaben an der TU Dresden werden neben der Verbundkoordination zwei wissenschaftliche Teilprojekte bearbeitet: TP1 fokussiert sich auf die Entdeckung und Validierung von Biomarkern unter Verwendung von Massenspektrometrie basierter Lipidomik zusammen mit statistischer und systembiologischer Integration von omics und klinischen Daten. TP3 wird sich auf die Etablierung von harmonisierten geschlechtsspezifischen Tiermodellen für IRI sowie auf die Charakterisierung oxidierter Phospholipide bei Ischämie-Reperfusionsschäden in Nieren von Mäusen unter Verwendung von Nierentubuli und Tiernieren konzentrieren. Darüber hinaus wird TP3 die oxidierten Phospholipide nach Liproxstatin-Behandlung in murinen Nieren-IRI sowie im Plasma von Nierentransplantat-Empfängerinnen und -empfängern sowie Personen mit akuter Nierenschädigung untersuchen.

Die Ferroptose ist ein relativ neu entdeckter, regulierter nekrotischer Zelltodmechanismus der ursächlich an vielen Ischämie/Reperfusions (I/R)-bedingten Organschädigungen, die zum Beispiel bei Organtransplantationen, akutem Organversagen sowie bei Schlaganfall auftreten, beteiligt ist. Derzeit gibt es keinen universell anwendbaren Biomarker, um den ferroptotischen Zelltod in pathologisch veränderten Geweben nachweisen zu können. In den Teilvorhaben TP2 und TP5 am Hemholtz Zentrum München werden gewebespezifische Knockout-Mäuse verwendet, bei denen einer der wichtigsten Regulatoren der Ferroptose, die Glutathionperoxidase 4, in I/R-anfälligen Organen, wie beispielsweise Niere, Leber, Lunge und Gehirn, inaktiviert werden soll. Dieser Ansatz ermöglicht es Ferroptose-spezifische oxidierte (Phospho)lipid-Signale in den jeweiligen Organen zu identifizieren, die daraufhin in I/R-Modellen innerhalb des Konsortiums kreuzvalidiert werden können. Zudem wird in TP2 eine Target-basierte (Epi-)Lipidom-Plattform für die Messung von ausgewählten Ferroptose-spezifischen oxidierten Lipiden etabliert. Diese Analysen dienen einerseits der Identifizierung von pharmakodynamischen Markern für Therapiestudien mit Ferroptose-Inhibitoren, und andererseits der Validierung von potenziellen Biomarkern in Patientenproben. In TP5 wird das von der Gruppe etablierte CLAD (chronic lung allograft dysfunction) Mausmodell genutzt um neue Ferroptose-Biomarker zu identifizieren. Die Anti-Ferroptose Therapie mithilfe von vollständig validierten Liproxstatinen der nächsten Generation wird zudem für in vivo-Experimente in der Vorbehandlung von lungentransplantierten HLA-Mäusen eingesetzt. Die potenziellen Biomarker aus den Mausarbeiten sollen dann in Blutproben von lungentransplantierten Patienten während der klinischen Nachsorge verifiziert werden.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden bei der Transplantation solider Organe und bei Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der einen eindeutigen Nachweis der Ferroptose ermöglicht, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für IRI. Das hier konzipierte Projekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem es sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)Lipidomik, Bioinformatik, Wirkstoffentwicklung, Immunologie, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. Konkret sollen gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Mechanismen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen wie Gehirn, Leber, Lunge und Niere in harmonisierten Tiermodellen und klinischen Proben identifiziert und validiert werden. Darüber hinaus sollen Ferroptose-spezifische Biomarker (z. B. oxidierte Lipide) identifiziert und validiert werden, die für die klinische Überwachung des Krankheitsverlaufs dringend benötigt werden und als Marker zur Einschätzung des therapeutischen Erfolgs verwendet werden können. Außerdem wird die Wirksamkeit von Ferroptose-Inhibitoren in etablierten Wirbeltiermodellen für IRI bewertet. Das Vorhaben an der Uni Regensburg untersucht IRI-induzierte Leberschädigung im Tiermodell sowie anhand von Leberbiopsien von transplantierten Personen vor- und nach Reperfusion.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden bei der Transplantation solider Organe und bei Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Ferroptose ist eine Form des nicht-apoptotischen Zelltods, der durch eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist, die schließlich zur Ruptur der Plasmamembran und zum Zelltod führt. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der einen eindeutigen Nachweis der Ferroptose ermöglicht, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für IRI. Das hier konzipierte Projekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem es sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)LipidomikWirkstoffentwicklung, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. In diesem Vorhaben am Universitätsklinikum Essen soll die Rolle des ferroptotischen Zelltods bei akuter Hirnischämie untersucht werden. Dazu sollen 1) oxidierte Phospholipide nach zerebraler Ischämie-Reperfusion im Tiermodell charakterisiert, 2) diese als potenzielle Biomarker in Plasmaproben von Schlaganfallpatientinnen und -patienten validiert und 3) Ferroptose-Inhibitoren der nächsten Generation in einem murinen Ischämie-Reperfusionsmodell validiert werden.

Im Verbundprojekt "FERROPath" sollen die Pathomechanismen von Ischämie-Reperfusionsschäden untersucht werden. Das hier konzipierte Projekt wird diese Herausforderung in einem interdisziplinären Ansatz angehen, indem es komplementäres Fachwissen in den Bereichen Lipidomik, Bioinformatik, Wirkstoffentwicklung, Immunologie, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. Die Ferroptose, eine besondere Form des Zelltods, ist ein potenzieller krankheitsübergreifender Pathomechanismus bei ischämischer Gewebeschädigung und vielversprechendes therapeutisches Ziel. Dazu sollen molekulare Untersuchungen in den am meisten von Ischämie-Schäden betroffenen Organen Gehirn, Leber, Lunge und Niere im Tiermodell sowie in klinischen Proben durchgeführt werden. Ziel ist es, Ferroptose-spezifische Biomarker zu identifizieren sowie neuartige Ferroptose-Hemmer zu validieren, die den Weg zu einer besseren Vorhersage und Behandlung von ischämischen Schäden weisen können. Zusätzlich möchte sich das Projekt als europäisches Referenznetzwerk auf dem Gebiet der Ferroptose Forschung im Zusammenhang mit Ischämie-Reperfusionsschäden positionieren. Das vorliegende Vorhaben an der Medizinischen Fakultät Mannheim untersucht die Rolle von oxidierten Phospholipiden bei der nicht-zellautonomen Ausbreitung des ferroptotischen Zelltods und der IRI in der Niere.