Das Lipid Immune Nerve Consortium (LINC) verfolgt das Ziel, neue diagnostische und therapeutische Ansätze für Polyneuropathien (PNP) zu entwickeln. Diese Erkrankungen betreffen Millionen Menschen mit teils schwerer Einschränkung der Lebensqualität, sind aber bislang kaum kausal behandelbar. Aufbauend auf den Ergebnissen der ersten Förderphase zielt Phase 2 darauf ab, Erkenntnisse zur gestörten Lipid-Homöostase als gemeinsamen pathophysiologischen Nenner verschiedener PNP-Formen in konkrete Anwendungen zu überführen. Im Fokus steht der Zusammenhang zwischen Lipidstoffwechsel, Immunantwort und Nervenschädigung. Eine zentrale Hypothese lautet, dass veränderte Lipidprofile die Immunogenität peripherer Nerven erhöhen und lipid-sensorische Immunzellen aktivieren – mit der Folge einer immunvermittelten Schädigung. An der Universität Münster werden zwei der vier eng verknüpften Teilprojekte durchgeführt. Es sollen konkret diagnostische Marker mittels Transkriptomik, Epigenetik und Lipidomik identifiziert sowie die Anwendungsreife für diagnostische und therapeutische Studien erreicht werden. Hierbei liegt ein Fokus auf der diabetischen, idiopathischen, toxischen und entzündlichen PNP unter Einbeziehung patientennaher Parameter wie Lebensqualität und Schmerzstatus. Hieran anschließend ist langfristig die Durchführung einer epidemiologischen Studie zur Lipidaufnahme bei PNP und Vorbereitung einer therapeutischen Studie zur Sphingomyelin-Supplementierung geplant. Das interdisziplinäre Konsortium vereint Grundlagenforschung, klinische Neurologie und Bioinformatik. Das Projekt nutzt etablierte Patientenkohorten und Biobanken und strebt eine translationale Brücke von molekularer Pathophysiologie zu konkretem klinischem Nutzen an.

Polyneuropathien (PNP) gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die betroffenen Patientinnen und Patienten leiden oft unter schweren Beeinträchtigungen, aber der PNP Verlauf ist interindividuell sehr verschieden. Im Forschungsverbund LINC wird die Hypothese verfolgt, dass eine veränderte Lipid Homöostase in peripheren Nerven ein Schlüsselmechanismus für diese Variabilität und Progression der Erkrankung ist. Es wird davon ausgegangen, dass die pathologisch veränderte Lipid-Homöostase in peripheren Nerven lokale Immunreaktionen durch Lipid-responsive Immunzellen auslöst und dadurch einen Teufelskreis von gestörter Lipid-Homöostase, Lipid-Destruktion und vermehrter Lipid-Immunreaktion initiiert. Dies könnte eine gemeinsame Endstrecke vieler PNPs darstellen und damit verbesserte Diagnose, Prognose, und Therapien von PNPs ermöglichen. In den an der Universität Münster zu bearbeitenden Arbeitspaketen (AP) des Verbundvorhabens werden transkriptionelle Lipid Signaturen bei PNP beim Menschen identifiziert. Außerdem werden diese Signaturen auf prognostisches Potenzial überprüft und dabei auch in Hautnerven repliziert, um sie leicht diagnostisch zugänglich zu machen. Konkretes Ziel von AP 1 ist dabei die Identifizierung der wichtigsten zellulären Quelle für veränderte Lipidsignaturen durch Integration von Einzelzell-RNA-Sequenzierung mit Lipidomics. Ziel von AP 4 ist die Validierung des diagnostischen und prognostischen Potenzials von lipidbezogenen Biomarker-Kandidaten in einem etablierten multizentrischen Register und neu rekrutierten Patientenkohorten. Das Konsortium besitzt somit großes Potenzial für eine deutlich verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze bei den bisher unzureichend behandelbaren Polyneuropathien.

Polyneuropathien (PNP) gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Betroffenen leiden oft unter schweren Beeinträchtigungen mit unterschiedlichem Krankheitsverlauf. Im Forschungsverbund LINC wird die Hypothese verfolgt, dass eine veränderte Lipidhomöostase in peripheren Nerven ein Schlüsselmechanismus für die Variabilität und Progression von PNP ist. Es wird davon ausgegangen, dass die pathologisch veränderte Lipid-Homöostase in peripheren Nerven lokale Immunreaktionen durch Lipid-responsive Immunzellen auslöst und dadurch einen Teufelskreis von gestörter Lipid-Homöostase, Lipid-Destruktion und vermehrter Lipid-Immunreaktion initiiert. Dies könnte eine gemeinsame Endstrecke vieler PNP darstellen. An der Universität Heidelberg wird mit massenspektrometrischen Lipidomics-Analysen zu allen Arbeitspaketen (AP) des Verbundes beigetragen. In AP1 werden Lipidomics-Analysen von humanen Nervenextrakten und entsprechenden Proben der Tiermodelle durchgeführt. In Verbindung mit epigenetischen und transkriptionellen Studien der Partner wird dies die Identifizierung von PNP-spezifischen Lipidsignaturen ermöglichen. In AP2 werden Lipidanalysen von Nervenbiopsien und die massenspektrometrische Charakterisierung von CD1d gebundenen Lipidspezies zur Untersuchung der Verbindung von Lipidhomöostase der Nerven mit glialer Lipid-Antigenpräsentation und Aktivierung lipidresponsiver Immunzellen humaner Proben und im Tiermodell durchgeführt. In AP3 wird im Tiermodell für ausgewählte PNP mit Lipidomics-Analysen untersucht, wie eine Nahrungsergänzung mit Lipiden oder die Manipulation der Lipidantigenpräsentation die gliale Lipidhomöostase verändert. Schließlich wird in AP4 mit Lipidomics-Analysen zur Validierung des diagnostischen und prognostischen Potenzials von lipidbezogenen Biomarker-Kandidaten beigetragen. Das Konsortium besitzt somit großes Potenzial für eine deutlich verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze bei den bisher unzureichend behandelbaren Polyneuropathien.

Polyneuropathien (PNP) gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die primären PNP Ursachen können sehr verschieden sein, aber betroffene Patientinnen und Patienten leiden gleichermaßen unter fortschreitenden motorischen und sensorischen Beeinträchtigungen. Im Forschungsverbund LINC (Lipid Immune Nerve Consortium) mit Partnern aus Münster, Essen, Heidelberg und Leipzig, wird die Hypothese verfolgt, dass eine gestörte Lipid-Homöostase in peripheren Nerven einen Schlüsselmechanismus für die Progression der PNP darstellt. Eine pathologisch veränderte Lipid-Homöostase könnte demnach eine lokale Immunreaktion durch Lipid-sensitive Immunzellen auslösen und dadurch in einen Teufelskreis aus Lipid-Destruktion und Lipid-vermittelter Immunantwort münden. Dies könnte eine gemeinsame pathologische Endstrecke vieler PNPs darstellen und neben einer verbesserten therapieorientierten Diagnostik auch Möglichkeiten für universelle therapeutische Angriffspunkte bieten. An der Universität Leipzig werden die epigenetischen Signaturen mit Bezug zum Lipidstoffwechsel in humanen Nervenbiopsien von Patientinnen und Patienten mit PNP ermittelt, welche in AP1 zusammen mit den Genexpressions- und Lipid-Screenings der Verbundpartnerinnen und -partner umfassende pathomechanistische Einblicke geben. Hier sollen zunächst diagnostische, prognostische und therapeutisch relevante Biomarker identifiziert werden, welche mittels histologischer Methoden validiert werden. Darüber hinaus werden aus den Screenings abgeleitete pathologische Mechanismen in lipid-basierte therapeutische Strategien übersetzt und in AP3 mittels experimenteller Studien in Tiermodellen für die häufigen diabetischen und Toxin-induzierten PNPs getestet. Das Konsortium besitzt somit großes Potenzial für eine deutlich verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze bei den bisher unzureichend behandelbaren Polyneuropathien.

Polyneuropathien (PNP) gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die primären PNP Ursachen können sehr verschieden sein, aber betroffene Patientinnen und Patienten leiden häufig gleichermaßen unter fortschreitenden motorischen und sensorischen Beeinträchtigungen. Im Forschungsverbund LINC (Lipid Immune Nerve Consortium) der Zentren Münster, Essen, Heidelberg und Leipzig, wird die Hypothese untersucht, dass eine gestörte Lipid-Homöostase in peripheren Nerven einen Schlüsselmechanismus für die Progression der PNP darstellt. Eine pathologisch veränderte Lipid-Homöostase könnte eine lokale Immunreaktion durch Lipid-sensitive Immunzellen auslösen und dadurch in einen Teufelskreis aus Lipid-Destruktion und Lipid-vermittelter Immunantwort münden. Diese mögliche gemeinsame pathologische Endstrecke vieler PNPs könnte neben einer verbesserten therapieorientierten Diagnostik auch Möglichkeiten für universelle therapeutische Angriffspunkte bieten. An der Universität Duisburg-Essen werden im Rahmen des Verbundvorhabens die Interaktion zwischen der Lipid-Homöostase der Nerven, der glialen Lipid-Antigenpräsentation und der Aktivierung lipidsensitiver Immunzellen bei Patienten mit PNP in in vitro-Modellen und in entsprechenden Tiermodellen untersucht. Zudem werden auf der Grundlage der im Konsortium erhobenen Daten translationale Therapieansätze entwickelt, welche im Tiermodell entzündlicher Neuropathien getestet werden. Ein weiteres Ziel ist die Validierung des diagnostischen und prognostischen Potenzials von lipidbezogenen Biomarker-Kandidaten in einem etablierten multizentrischen Register und neu rekrutierten Patientenkohorten. Das Konsortium besitzt großes Potenzial für eine deutlich verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze bei bisher unzureichend behandelbaren Polyneuropathien.