Fibrotische Veränderungen können in jedem Organ in Folge von wiederholten entzündlichen Reaktionen auftreten, zerstören den zellulären Aufbau des Organs und resultieren im Verlust der Organfunktion. Fibrotische Erkrankungen sind für ca. 45% aller Todesfälle in den Industrienationen verantwortlich und stellen somit ein großes Problem im Gesundheitswesen dar. Bis heute existieren keine Therapieoptionen für fibrotische Erkrankungen der meisten Organsysteme. Das CureFib-Konsortium hat in der ersten Förderphase hochauflösende, multimodale, raumzeitliche Karten der Fibroseprozesse in Niere und Knochenmark erstellt. Diese liefern erstmals tiefgreifende Einblicke in die Krankheitsmechanismen und ermöglichen die Identifikation potenzieller neuer Therapieziele. In der zweiten Förderphase sollen diese Daten in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt werden. Ziel ist es, hochdurchsatzbasierte CRISPR-Screening-Experimente zur Validierung neuer Zielstrukturen durchzuführen, geeignete bereits verfügbare Wirkstoffe für eine schnelle klinische Erprobung zu identifizieren und mithilfe fortgeschrittener Künstlicher Intelligenz (KI)-Methoden neue Wirkstoffe zu entwickeln, die anschließend experimentell im Labor überprüft werden. An der RWTH Aachen werden die geplanten CRISPR-Screening-Experimente in den jeweiligen Schüsselzellen der Nieren- und der Knochenmarksfibrose durchgeführt. Es werden nur Zielgene einbezogen, die Organ-übergreifend konserviert sind. Anschließend werden existierende Zielmolekül-spezifische Wirkstoffe in Zellen und Organoiden getestet, um Wirkstoffe zu identifizieren, die Organ-übergreifend wirken. Für die am besten geeigneten Zielmoleküle, für die noch keine Wirkstoffkandidaten existieren, werden Proteinstruktur-Modelle in Kombination mit KI-Tools oder in silico-Screening genutzt, um Bindemoleküle zu identifizieren.

Fibrotische Veränderungen können in jedem Organ in Folge von wiederholten entzündlichen Reaktionen auftreten, zerstören den zellulären Aufbau des Organs und resultieren im Verlust der Organfunktion. Fibrotische Erkrankungen sind für ca. 45% aller Todesfälle in den Industrienationen verantwortlich und stellen somit ein großes Problem im Gesundheitswesen dar. Bis heute existieren keine Therapieoptionen für fibrotische Erkrankungen der meisten Organsysteme. Das CureFib-Konsortium hat in der ersten Förderphase hochauflösende, multimodale, raumzeitliche Karten der Fibroseprozesse in Niere und Knochenmark erstellt. Diese liefern erstmals tiefgreifende Einblicke in die Krankheitsmechanismen und ermöglichen die Identifikation potenzieller neuer Therapieziele. In der zweiten Förderphase sollen diese Daten in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt werden. Ziel ist es, hochdurchsatzbasierte CRISPR-Screening-Experimente zur Validierung neuer Zielstrukturen durchzuführen, geeignete bereits verfügbare Wirkstoffe für eine schnelle klinische Erprobung zu identifizieren und mithilfe fortgeschrittener Künstlicher Intelligenz (KI)-Methoden neue Wirkstoffe zu entwickeln, die anschließend experimentell im Labor überprüft werden. In der ersten Förderperiode hat sich das Vorhaben der Universität Heidelberg bereits mit der Frage beschäftigt, wie sich die Genexpression von unterschiedlichen fibrotischen Organen miteinander vergleichen lässt und ob es gemeinsame Pathomechanismen über Organe hinweg gibt. In der zweiten Förderperiode wird nun der Fokus auf das Identifizieren neuer therapeutischer Zielstrukturen gelegt und die Übertragbarkeit zwischen Organen bewertet. Hierbei werden verschiedene fibrotische Erkrankungen der Niere, Leber und des Knochenmarks sowie der Lunge und des Herzens abgedeckt. Darüber hinaus wird die mögliche Wiederverwendung von bereits existierenden Therapeutika evaluiert.

Fibrotische Veränderungen können in jedem Organ in Folge von wiederholten entzündlichen Reaktionen auftreten, zerstören den zellulären Aufbau des Organs und resultieren im Verlust der Organfunktion. Fibrotische Erkrankungen sind für ca. 45% aller Todesfälle in den Industrienationen verantwortlich und stellen somit ein großes Problem im Gesundheitswesen dar. Bis heute existieren keine Therapieoptionen für fibrotische Erkrankungen der meisten Organsysteme. Das CureFib-Konsortium hat in der ersten Förderphase hochauflösende, multimodale, raumzeitliche Karten der Fibroseprozesse in Niere und Knochenmark erstellt. Diese liefern erstmals tiefgreifende Einblicke in die Krankheitsmechanismen und ermöglichen die Identifikation potenzieller neuer Therapieziele. In der zweiten Förderphase sollen diese Daten in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt werden. Ziel ist es, hochdurchsatzbasierte CRISPR-Screening-Experimente zur Validierung neuer Zielstrukturen durchzuführen, geeignete bereits verfügbare Wirkstoffe für eine schnelle klinische Erprobung zu identifizieren und mithilfe fortgeschrittener Künstlicher Intelligenz (KI)-Methoden neue Wirkstoffe zu entwickeln, die anschließend experimentell im Labor überprüft werden. An der Universität Würzburg werden spezifisch Zielgene untersucht, die auf Basis der in der ersten Förderperiode generierten Mausdaten eine kausale Rolle in der Fibrose-Entstehung spielen. Diese Gene sollen systematisch in humanen Zellen durch genetische Manipulation ausgeschaltet werden, um die Wirkung im Prozess der Fibrose-Entstehung zu untersuchen. Im nächsten Schritt werden mit Hilfe von KI vorhandene pharmakologische Interventionen vorhergesagt, die diese Gene regulieren können. Diese Interventionen werden schließlich an humanen Zellen in Kultur und im Mausmodell der Leberfibrose getestet, und dienen als Basis für neuartige klinische Therapieansätze.

Die Uniklinik Aachen fokussiert sich auf die hochauflösende Kartierung von fibrotischen Veränderungen der Niere sowie des Knochenmarks in Biopsien von Patienten mit einer Nieren- oder Knochenmark-Fibrose. Ergänzend werden experimentelle Mausmodelle eingesetzt, die Daten zum zeitlichen Verlauf der Pathomechanismen liefern. Die Rohdaten werden mit bioinformatischen Methoden analysiert, die Kommunikation zwischen Fibroblasten, Immun- und Parenchymzellen im zeitlichen Verlauf der Fibrose untersucht und somit temporäre Veränderungen in der Zell-Zell-Kommunikation bestimmt. Die Ergebnisse des Projektes werden 1) organ-übergreifende Pathomechanismen fibrotischer Erkrankungen identifizieren und 2) die Entwicklung neuer organ-übergreifender Therapiestrategien für fibrotische Erkrankungen ermöglichen.

Die Uniklinik Heidelberg fokussiert sich auf die Identifikation von Organ-übergreifenden Pathomechanismen, wie molekulare Signalwege, Kommunikation von Immunzellen, Fibroblasten und epithelialen Zellen, und die Identifikation potenzieller Zielmoleküle. Die Daten aus den experimentellen Teilprojekten sowie bereits publizierte Daten zur Lungen- und Herzfibrose werden analysiert. Es soll eine Organ-übergreifende Kartierung von Pathomechanismen der Fibrose erstellt werden, die zusätzlich eine räumliche Komponente beinhaltet. Die Ergebnisse des Projektes werden 1) organ-übergreifende Pathomechanismen fibrotischer Erkrankungen identifizieren und 2) die Entwicklung neuer organ-übergreifender Therapiestrategien für fibrotische Erkrankungen ermöglichen.

Die Universität Würzburg wird spezifisch die Entstehung und Entwicklung von Leberfibrose unter Anwendung modernster Technologien untersuchen. Mit Hilfe von Mausmodellen soll die Veränderung der Gewebearchitektur im Zeitverlauf der Fibrose mit räumlicher Einzelzellauflösung kartiert werden. Dies erfordert die Integration von Einzelzell-Sequenzierung und hochauflösender Mikroskopie. Die gewonnenen Ergebnisse werden mit Einzelzelldaten humaner Leberbiopsien von Fibrosepatienten verglichen, und mit den Erkenntnissen der Fibrosebildung in den übrigen durch CureFib analysierten Geweben integriert. Die Ergebnisse des Projektes werden 1) konservierte organ-übergreifende Pathomechanismen von fibrotischen Erkrankungen identifizieren und 2) die Entwicklung neuer organ-übergreifender Therapiestrategien für fibrotische Erkrankungen ermöglichen.