Das interdisziplinäre Konsortium PACETherapy hat in der ersten Förderphase eine Forschungsplattform für effektive und systematische organ-/krankheitsübergreifende Studien zur pathologischen Zellextrusion (PACE) eingerichtet und angewendet. Es wurden PACE-Modelle in gastrointestinalen (GIT) Organoid-, humanen Retina-Organoid- und retinalen Pigmentepithel-Systemen entwickelt, die mit Infektionen, Entzündungen, Krebs und altersbedingter Makuladegeneration in Zusammenhang stehen. Die bisherigen Ergebnisse liefern alle erforderlichen Grundlagen, um PACE-Therapien und -Biomarker zu identifizieren und zu validieren. Im Anschlussvorhaben in Dresden arbeiten sechs Partner des Konsortiums mit folgenden Zielen zusammen: 1) Neu identifizierte und vorhergesagte PACE-Mechanismen im Detail entschlüsseln; 2) Identifizierung und 3) Validierung von krankheitsübergreifenden bzw. krankheitsspezifischen Schlüsselregulatoren als potenzielle Breitband-PACE-Therapie-Targets und PACE-Modus-Fingerabdrücke als klinische Bildgebungsbiomarker durch Organ-/Krankheitsmodellvergleiche und 4) Vorbereitung von Strategien/Ressourcen für die anschließende Weiterentwicklung der PACE-Therapieansätze und -Biomarker sowie deren klinische Umsetzung. Die resultierenden Daten und Erkenntnisse werden neue Wege zur Entwicklung wirksamer PACE-Therapien und -Biomarker eröffnen.

Das interdisziplinäre Konsortium PACETherapy hat in der ersten Förderphase eine Forschungsplattform für effektive und systematische organ-/krankheitsübergreifende Studien zur pathologischen Zellextrusion (PACE) eingerichtet und angewendet. Es wurden PACE-Modelle in gastrointestinalen (GIT) Organoid-, humanen Retina-Organoid- und retinalen Pigmentepithel-Systemen entwickelt, die mit Infektionen, Entzündungen, Krebs und altersbedingter Makuladegeneration (AMD) in Zusammenhang stehen. Die bisherigen Ergebnisse liefern alle erforderlichen Grundlagen, um PACE-Therapien und -Biomarker zu identifizieren und zu validieren. Das Teilprojekt in Bonn trägt zum Arbeitspaket 1 bei, das sich mit PACE in der Retina beschäftigt. In der Anschlussphase wird dazu weitere hochauflösende in vivo-Bildgebung und Histopathologie durchgeführt. Dabei wird PACE von retinalen Pigmentepithel (RPE) und Photorezeptoren bei gesunden Probanden und AMD-Patienten untersucht. Physiologische Veränderungen auf Photorezeptor- und RPE-Ebene werden sich so von (auch frühen) pathologischen Veränderungen abgrenzen lassen. Zusammen mit dem Projektpartner TU Dresden werden auch mit Modellen aus der Histologie und Organoidforschung schließlich datengestützte Modelle und PACE-Mechanismen validiert werden. Die resultierenden Daten und Erkenntnisse des Konsortiums werden neue Wege zur Entwicklung wirksamer PACE-Therapien und -Biomarker eröffnen.

Das interdisziplinäre Konsortium PACETherapy hat in der ersten Förderphase eine Forschungsplattform für effektive und systematische organ-/krankheitsübergreifende Studien zur pathologischen Zellextrusion (PACE) eingerichtet und angewendet. Innerhalb der ersten zwei Jahre wurden im Teilprojekt der Charité PACE-Modelle entwickelt und die Rolle von PACE bei gastrointestinaler Entzündung untersucht. Insbesondere wurden spezifische PACE-Induktoren im Darm wie Interferon Gamma identifiziert und deren zelltyp-spezifische Wirkung untersucht. Basierend auf die bisherigen Erfolge der ersten Förderphase ist das Ziel der zweiten Förderperiode in diesem Vorhaben, PACE im Gastrointestinaltrakt im Detail zu charakterisieren, um spezifische Biomarker und Therapien zu identifizieren und zu validieren. Im Einzelnen geht es darum, mit Hilfe von innovativen Modellsystemen, wie den humanen Organoiden und Assembloiden, die exakten Mechanismen der nun beschriebenen Zytokin-vermittelten Extrusion von Darmzellen nachzuvollziehen. Hierbei sollen die genauen Signalwege definiert werden, die die Extrusion vermitteln, um diese diagnostisch und therapeutisch nutzen zu können. Die funktionelle Rolle dieser Signalwege soll mit Hilfe der genannten Modelle untersucht werden. In Kooperation mit den Partnern im Konsortium wird dann untersucht, welche der Mechanismen organ- und krankheitsübergreifend sind, um generelle PACE-Mechanismen von organspezifischen Effekten abzugrenzen. Diese Daten sollen dann als Grundlage dienen, PACE therapeutisch zu beeinflussen, mit dem Ziel die Organfunktion und Integrität zu verbessern.

Das interdisziplinäre Konsortium PACETherapy hat in der ersten Förderphase eine Forschungsplattform für effektive und systematische organ-/krankheitsübergreifende Studien zur pathologischen Zellextrusion (PACE) eingerichtet und angewendet. PACE-Modelle in gastrointestinalen Organoid-, humanen Retina-Organoid- und retinalen Pigmentepithel-Systemen wurden entwickelt, die mit Infektionen, Entzündungen, Krebs und altersbedingter Makuladegeneration in Zusammenhang stehen. Die bisherigen Ergebnisse liefern alle erforderlichen Grundlagen, um PACE-Therapien und -Biomarker zu identifizieren und zu validieren. In der Anschlussphase trägt dieses Vorhaben in Greifswald zu den Konsortiumszielen Identifizierung und Validierung von krankheitsübergreifenden bzw. krankheitsspezifischen Schlüsselregulatoren als potenziellen Breitband-PACE-Therapie-Targets und PACE-Modus-Fingerabdrücken als klinische Bildgebungsbiomarker durch Organ-/Krankheitsmodellvergleiche bei. Es fokussiert auf PACE im Kontext intestinaler Entzündung und Tumorentstehung unter physiologisch relevanten Bedingungen. Die resultierenden Daten und Erkenntnisse werden neue Wege zur Entwicklung wirksamer PACE-Therapien und -Biomarker eröffnen.

Die pathologische Zellextrusion (PACE) ist ein neuartiger beschriebener pathologischer Schlüsselprozess bei vielen Organen und bei krankhaften Veränderungen; die Mechanismen sind jedoch noch ungeklärt. Es wird postuliert, dass eine interdisziplinäre, auf menschlichen Zell- und Organoidmodellen basierende und krankheits- bzw. organübergreifende Strategie Synergien und neue Perspektiven bietet, um ein systematisches Verständnis von PACE zu erlangen, das dann zur Identifizierung von Biomarkern und therapeutischen Zielen dienen wird. Das komplementäre Fachwissen über Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (GIT): Magen (Gastritis, Krebs), Darm (entzündliche Darmerkrankungen, Darmkrebs), sowie der Netzhaut (altersbedingte Makuladegeneration) bietet eine einzigartige Perspektive zur Identifizierung von PACE-Mechanismen. Dieses interdisziplinäre Konsortium wird eine PACE-Forschungsplattform für die systematische Untersuchung zellstruktureller, biophysikalischer und molekularer Veränderungen in Modellsystemen und bei Patienten aufbauen und anwenden. Im Vorhaben in Dresden werden sieben Partner des Konsortiums PACE Modelle vergleichen, PACE durch hochauflösende Bildgebung quantitativ definieren, und molekulare Regulatoren beschreiben. Es werden neuartige Assays für biomechanische Eigenschaften/dynamische Veränderungen in der menschlichen Pathogenese live und in situ in 3D-Geweben verwendet. Es werden datengetriebene PACE-Rechenmodelle für die quantitative Vorhersage von Phänotypen entwickelt. Zu diesen Zielen werden zwei Partner aus Bonn und Berlin beitragen. Die resultierenden differentiellen strukturellen, biophysikalischen und genotypischen PACE-Fingerabdrücke werden neue Wege zur Entwicklung wirksamer Therapien und Biomarker eröffnen. Es sollen Prinzipien von PACE aufgedeckt und die Daten zur Verbesserung der Patientenversorgung und der Behandlungsergebnisse genutzt werden, auch über GIT/Retina hinaus.

Die pathologische Zellextrusion (PACE) ist ein neuartiger beschriebener pathologischer Schlüsselprozess bei vielen Organen und bei krankhaften Veränderungen; die Mechanismen sind jedoch noch ungeklärt. Es wird postuliert, dass eine interdisziplinäre, auf menschlichen Zell- und Organoidmodellen basierende und krankheits- bzw. organübergreifende Strategie Synergien und neue Perspektiven bietet, um ein systematisches Verständnis von PACE zu erlangen, das dann zur Identifizierung von Biomarkern und therapeutischen Zielen dienen wird. Das komplementäre Fachwissen über Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (GIT): Magen (Gastritis, Krebs), Darm (entzündliche Darmerkrankungen, Darmkrebs), sowie der Netzhaut (altersbedingte Makuladegeneration) bietet eine einzigartige Perspektive zur Identifizierung von PACE-Mechanismen. Dieses interdisziplinäre Konsortium wird eine PACE-Forschungsplattform für die systematische Untersuchung zellstruktureller, biophysikalischer und molekularer Veränderungen in Modellsystemen und bei Patienten aufbauen und anwenden. Gemeinsam werden PACE Modelle verglichen, PACE durch hochauflösende Bildgebung quantitativ definiert, und molekulare Regulatoren beschrieben. Es werden neuartige Assays für biomechanische Eigenschaften/dynamische Veränderungen in der menschlichen Pathogenese live und in situ in 3D-Geweben verwendet. Es werden datengetriebene PACE-Rechenmodelle für die quantitative Vorhersage von Phänotypen entwickelt. Der Standort Bonn fokussiert sich auf PACE in humanen, retinalen Pigmentepithel und Retina für die Therapie und Biomarker-Entwicklung. Die aus den gesamt-konsortialen Ergebnissen resultierenden differentiellen strukturellen, biophysikalischen und genotypischen PACE-Fingerabdrücke werden neue Wege zur Entwicklung wirksamer Therapien und Biomarker eröffnen. Es sollen Prinzipien von PACE aufgedeckt und die Daten zur Verbesserung der Patientenversorgung und der Behandlungsergebnisse genutzt werden, auch über GIT/Retina hinaus.

Die pathologische Zellextrusion (PACE) ist ein neuartiger beschriebener pathologischer Schlüsselprozess bei vielen Organen und bei krankhaften Veränderungen; die Mechanismen sind jedoch noch ungeklärt. Zellextrusion ist die physische Verdrängung von lebenden, gesunden, geschädigten oder absterbenden Zellen aus ihrer ursprünglichen Position innerhalb oder außerhalb des Organs. Es wird postuliert, dass eine interdisziplinäre, auf menschlichen Zell- und Organoidmodellen basierende und krankheits- bzw. organübergreifende Strategie Synergien und neue Perspektiven bietet, um ein systematisches Verständnis von PACE zu erlangen, das dann zur Identifizierung von Biomarkern und therapeutischen Zielen dienen wird. Das komplementäre Fachwissen des "PACETherapy" Verbundes über Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (GIT): Magen (Gastritis, Krebs), Darm (entzündliche Darmerkrankungen, Darmkrebs), sowie der Netzhaut (altersbedingte Makuladegeneration) bietet eine einzigartige Perspektive zur Identifizierung von PACE-Mechanismen. Dieses interdisziplinäre Konsortium wird eine PACE-Forschungsplattform für die systematische Untersuchung zellstruktureller, biophysikalischer und molekularer Veränderungen in Modellsystemen und bei Patienten aufbauen und anwenden. Der Fokus im Studienteil der Charité ist die Transkriptionslandschaft der physiologischen Zellextrusion im Magen-Darm Trakt. Darüber hinaus sollen die Mechanismen, die PACE zugrunde liegen und der Beitrag zu infektiösen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts bestimmt werden.