Die Parkinson-Krankheit (PD) ist durch den Verlust von Neuronen in verschiedenen Gehirnregionen gekennzeichnet, insbesondere in der Substantia nigra (SN), im Locus coeruleus (LC) und in kleinen Kernen des Hypothalamus. Die Degeneration dieser Strukturen und die damit verbundenen frühen Symptome könnten wertvolle Ansätze für eine frühzeitige Diagnostik und ein besseres Verständnis der frühen Krankheitsstadien liefern. Derzeit fehlen jedoch nicht-invasive Methoden, die kleine Strukturen und subtile, weitreichende Veränderungen bei Patientinnen und Patienten im frühen Stadium erfassen können. Dadurch bleiben die Mechanismen des frühen Krankheitsverlaufs bisher unzureichend verstanden. Die Magnetresonanztomographie (MRT) bietet eine nicht-invasive Möglichkeit, Veränderungen im Gehirn darzustellen. Klinische MRT-Protokolle weisen jedoch oft geringe Auflösung sowie niedrige Empfindlichkeit und Spezifität auf. Deshalb wurde in einem vorangegangenen Projekt, basierend auf Fortschritten in der 7-Tesla-Bildgebung (7T) und der quantitativen MRT (qMRT), das ultra-hochauflösende MRT-Protokoll "IronSleep" entwickelt. Es ermöglicht die präzise Messung der Integrität kleiner Kerne sowie neurodegenerativer Prozesse wie Eisenablagerungen und Atrophie. Das internationale Konsortium hat das Ziel, mithilfe dieser Methode ein generatives Modell des Krankheitsverlaufs und der Heterogenität bei PD zu entwickeln. Es soll Wechselwirkungen biologischer Faktoren zwischen subkortikalen und kortikalen Strukturen berücksichtigen und den Zusammenhang zwischen Symptomen und Neurodegeneration im Frühstadium aufzeigen. Das deutsche Teilprojekt hat zwei Ziele: Zum einen soll die Methode auf kleine hypothalamische Kerne erweitert werden, um neue Biomarker für Neurodegeneration zu identifizieren. Zum anderen soll die klinische Anwendbarkeit des Protokolls verbessert werden, indem das Messprotokoll beschleunigt wird, ohne die Datenqualität zu beeinträchtigen.

Ziel des Verbundprojekts ist es, molekulare Veränderungen frühzeitig zu erkennen, die zur Alzheimer-Erkrankung führen können. Dabei sollen schädliche Eiweißablagerungen, sogenannte Amyloide, direkt in ihrem natürlichen Umfeld untersucht und charakterisiert werden. Dazu nutzt das Projekt modernste bildgebende Verfahren, die unterschiedliche molekulare Strukturen sichtbar machen. Mit Hilfe künstlicher Intelligenz sollen komplexe Daten analysiert und Muster erkannt werden, die frühe Anzeichen der Krankheit zeigen, um neue Ansätze für eine frühzeitige Diagnose und Behandlung zu entwickeln. Ziel des Teilvorhabens ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das mit Hilfe von künstlicher Intelligenz die Messdaten der bildgebenden Untersuchungsmethode automatisch auswertet und interpretiert. Dazu werden zunächst die gemessenen Signale analysiert und wichtige Merkmale herausgearbeitet, um verschiedene Zell- und Gewebestrukturen besser zu unterscheiden. Anschließend werden mithilfe spezieller Algorithmen räumliche und zeitliche Muster identifiziert, die Aufschluss darüber geben, wie und wo die Amyloid-Ablagerungen entstehen und wie sie sich entwickeln. Schließlich soll die entwickelte Methode erklären, welche Merkmale für die Unterscheidung zwischen gesunden und krankhaften Proben entscheidend sind.

Das LysMitoPAD-Konsortium untersucht, wie Probleme in Lysosomen und Mitochondrien - Zellorganellen, die für die Aufrechterhaltung der Zellgesundheit essenziell sind - zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer beitragen. Es wird angenommen, dass diese Probleme eine Schlüsselrolle in der Toxizität von Proteinaggregaten spielen, welche das Gehirn in der Parkinson (PD) und Alzheimer (AD) Krankheit schädigen. Das Team will erforschen, wie diese Fehlfunktionen in bestimmten Zelltypen, insbesondere Neuronen und Gliazellen, auftreten und wie ihre Wechselwirkungen das Fortschreiten der Krankheit verschlimmern. Unter Einsatz modernster Techniken und Methoden, wie z. B. neuste Mikroskopie, Analyse molekularer Interaktionen und Hirnzellmodelle, welche von Patientinnen und Patienten abgeleitet wurden - wird das Konsortium: 1) Lysosomale und mitochondriale Dysfunktion im Frühstadium der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit untersuchen; 2) Aufdecken, wie schädliche Proteine (z. B. alpha-Synuclein (aSyn) und Tau) diese Organellen stören; 3) Untersuchen, wie Neurone und Gliazellen geschädigte Organellen gegenseitig austauschen und welche Auswirkungen dies auf die Krankheitsentstehung hat. Durch das Verständnis dieser Prozesse hofft das Team, neue therapeutische Ziele ausfindig zu machen und neuartige Strategien zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen und zur Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu entwickeln. In diesem Teilprojekt werden die molekularen Wechselwirkungen von aSyn/Tau mit neuronalen Lysosomen und Mitochondrien entschlüsselt und die zellphysiologischen Auswirkungen von abnormalen Lysosomen-/Mitochondrien-Clustern, welche in frühen Stadien von Parkinson (PD) und Alzheimer (AD) beobachtet werden, bestimmt.

Bis 2050 werden weltweit mehr als 100 Millionen Menschen von der Alzheimer-Krankheit (AK) betroffen sein. In einer vorhergehenden proteomischen Studie von Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurden fünf AK Subtypen entdeckt, welche durch bestimmte molekulare Prozesse definiert sind: 1) Abnorme neuronale Hyperplastizität; 2) Dysfunktion des angeborenen Immunsystems; 3) Deregulierung des RNA Metabolismus; 4) Funktionsstörung des Plexus choroidei und 5) Störung der Blut-Hirn-Schranke. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass der Krankheitsverlauf der AK für die Subtypen unterschiedlich verläuft. Dieses Projekt wird detaillierte Mechanismen für den kognitiven Abbau in den verschiedenen AK Subtypen aufklären und Markerproteine zur Stratifizierung identifizieren, um den Verlauf der Prädemenz und frühen Stadien der Demenz zu überwachen. Die Ziele des Konsortiums sind: 1) Erstellung eines proteomischen Datensatzes von CSF mit wiederholter Probennahme; 2) Identifizierung von Markerproteinen zur Unterscheidung der AK Subtypen und zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs; 3) Identifizierung von potenziellen genetischen Treibern der molekularen AK Subtypen; 4) Entwicklung von biochemischen und massenspekrometrischen Assays für eine Identifikation der AK Subtypen und der Beobachtung des Krankheitsverlaufs; 5) Erstellung von Materialien zur besseren Kommunikation des Prädemenzverlaufs der AK. Das Teilprojekt München hat die Hauptaufgaben der proteomischen Analysen (Ziel 1) sowie der Etablierung biochemischer und massenspekrometrischer Assays zur Identifizierung der AK Subtypen und zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs (Ziel 4). Die Projektziele 2 und 3 werden unterstützt indem die Eignung der identifizierten Markerproteine für biochemische und massenspektrometrische Assays anhand der Messdaten evaluiert wird. Für die Erstellung der Kommunikationsmaterialien (Ziel 5) werden allgemeinverständlich Informationen über die Identifizierung der Markerproteine beigetragen.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporale Demenz (FTD) sind tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankungen im Erwachsenenalter, die durch die Degeneration von Neuronen in den motorischen und frontalen Rinden gekennzeichnet sind. Während in den letzten zehn Jahren enorme Fortschritte bei der Definition der mit ALS und FTD assoziierten molekularen Veränderungen erzielt wurden, gibt es nach wie vor viele Ungewissheiten, die die Entwicklung von Therapien bisher eingeschränkt haben. Dieses transnationale Team schlägt einen multidisziplinären Ansatz vor, um die zentrale Hypothese zu testen, dass die C9ORF72-Mutation ALS/FTD durch den kombinierten Verlust physiologischer und den Gewinn toxischer Funktionen verursacht, die im Endolysosomensystem und der Bildung extrazellulärer Vesikel (EVs) zusammenlaufen. Das Team kombiniert hier Studien an menschlichen iPSC-Neuronen, neuronalen und glialen Netzwerken und Hirnorganoiden mit Mikrofluidik, Multi-omics-Technologien und fortschrittlicher Bildgebung, um das Konzept zu testen, dass eine Dysfunktion des Autophagie-/Lysosomen-Stoffwechsels und die abnorme Freisetzung von EVs der C9ORF72-bedingten ALS/FTD zugrunde liegen. Im Vorhaben soll durch die Integration molekularer Analysen in menschlichen Modellen von zunehmender Komplexität mit Informationen aus epidemiologischen und biochemischen Daten von ALS/FTD-Patienten die Kaskade von Ereignissen entschlüsselt werden, durch die der Verlust von C9ORF72 und die C9ORF72-Hexanukleotid-Repeat-Expansion in Motoneuronen und in Glia Neurodegeneration verursachen. Diese Ergebnisse werden Schnittstellen vorhersagen, neue Targets bei C9-ALS/FTD aufdecken und den Grundstein für eine präklinische Medikamententestplattform für ALS/FTD legen. Angesichts der phänotypischen Ähnlichkeiten und klinischen Überschneidungen zwischen ALS, FTD und ALS-FTD wird erwartet, dass diese Studien von allgemeiner Bedeutung für die Behandlung dieser verheerenden Krankheiten sein werden.

In dem Forschungsprojekt wird die Verbindung zwischen der Darmgesundheit und der Parkinson-Krankheit untersucht. Der Fokus liegt dabei speziell auf der Rolle der Darmbarriere, die den Körper vor schädlichen Substanzen schützt, sowie auf ihrer Durchlässigkeit. Die zentrale Hypothese ist, dass eine gestörte Darmbarriere die Entwicklung der Parkinson-Krankheit beeinflussen und ein potenzielles Frühzeichen für deren Entstehung sein könnte. Ziel des Projekts ist es, zu evaluieren, ob neue darmbasierte Biomarker für die Parkinson-Krankheit identifiziert werden können. Solche Biomarker könnten entscheidend dazu beitragen, personalisierte Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Im Rahmen des Konsortiums werden bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Parkinson und Patienten mit idiopathischer REM-Schlafverhaltensstörung (iRBD): 1) die Darmpermeabilität untersucht und mit klinischen Analysen korreliert; 2) Parkinson-Tiermodelle etabliert, um die Veränderungen der Darmpermeabilität und die Aktivität des enterischen Nervensystems auf molekularer Ebene weiter zu erforschen; 3) in diesem Teilprojekt werden Veränderungen des enterischen neuroimmunen Systems und der epithelialen Barriere bei Parkinson und iRBD mittels Spatial Transcriptomics und multiplexer Immunhistochemie charakterisiert. Dieses Forschungsprojekt hat das Potenzial, die Früherkennung und Behandlung von Parkinson maßgeblich zu verbessern und ein tieferes Verständnis der Rolle der Darm-Hirn-Achse zu ermöglichen.