Die Inzidenz des von kolorektalen Karzinomen vor dem 50. Lebensjahr (early-onset colorectal cancer, EOCRC) ist in den vergangenen 30 Jahren stetig gestiegen und steht in engem Zusammenhang mit Veränderungen des Ernährungsverhaltens, einem Lebensstil mit wenig Bewegung und Adipositas. Arbeiten dieses Konsortiums und anderer Gruppen haben gezeigt, dass sich das Darmmikrobiom rasch als Reaktion auf EOCRC-assoziierte Ernährungs- und Lebensstilfaktoren verändert und aktiv zur Entstehung und Progression von EOCRC beiträgt. Das Darmmikrobiom stellt somit eine entscheidende Verbindung zwischen Umwelt- und Lebensstilrisikofaktoren und der Pathogenese von EOCRC dar. Die Ziele des Konsortiums sind daher zweigeteilt: In der ersten Förderperiode sollten die molekularen Signalwege identifiziert werden, über die Umweltfaktoren das Darmmikrobiom modulieren und so zur EOCRC-Entstehung beitragen. In der zweiten Förderperiode soll dieses Wissen zur Entwicklung neuartiger Strategien für eine mikrobiombasierte Risikostratifizierung, Prävention und Therapie von EOCRC genutzt werden. In der zweiten Förderperiode wird der Übergang vom Erkenntnisgewinn zur Anwendung vollzogen, indem neue Strategien zur mikrobiombasierten Risikostratifizierung (SP1) sowie zur gezielten Beeinflussung des Mikrobioms in der Prävention und Behandlung von EOCRC entwickelt und getestet werden (SP2). Aufbauend auf den Arbeiten der ersten Förderperiode werden nun Strategien zur gezielten Beeinflussung des Mikrobioms zur Prävention von EOCRC entwickelt, getestet und präklinisch validiert.

Die steigende Inzidenz von Darmkrebs bei jungen Menschen wird maßgeblich auf veränderte Ernährungs- und Lebensgewohnheiten zurückgeführt, wobei Übergewicht und westlicher Ernährung eine besondere Bedeutung zukommt. Das mikrobielle Ökosystem im Darm wird durch diese Umwelt- und Lebensbedingungen verändert und trägt zum Risiko für Darmkrebs bei. Es zeigt sich, dass charakteristische Signaturen in der Mikrobiota zur Stuhl-basierten Diagnosestellung von Darmkrebs genutzt werden können. Die Darmkrebs-assoziierte Mikrobiota fördert im Tiermodell aktiv die Tumorentwicklung und ist damit kausal an der Pathogenese dieser komplexen Erkrankung beteiligt. In diesem Vorhaben soll daher die Rolle der Mikrobiota in der Entstehung und Progression von Darmkrebs bei jungen Menschen untersucht werden und Strategien einer therapeutischen Mikrobiota-Modulation zur Prävention von Darmkrebs entwickelt werden.

Die geplante Vorgehensweise im Projekt "Mikrobiota-basierte Prävention von Darmkrebs bei jungen Menschen" (Mi-EOCRC) umfasst zwei Teilprojekte: die Risikostratifizierung und die gezielte Beeinflussung des Mikrobioms. Im Teilprojekt 1 (TP1) wird der prädiktive Wert bereits identifizierter Mikrobiom-Signaturen für die Risikostratifizierung von Personen mit erhöhtem Risiko für kolorektale Adenome und Karzinome untersucht. Hierzu erfolgt eine prospektive Nachverfolgung von Kohorten, wobei Stuhlproben gesammelt werden, um sowohl Mikrobiom- als auch Metabolomprofile zu analysieren. Die Stabilität dieser Profile über Zeit wird mithilfe von Beta-Diversitätsmethoden und Machine-Learning-Ansätzen evaluiert. Teilprojekt 2 (TP2) fokussiert auf die Entwicklung neuer Strategien zur gezielten Beeinflussung des Mikrobioms zur Prävention von EOCRC. Hierbei werden mikrobielle Konsortien entwickelt, die in Tiermodellen getestet werden, um deren protektive oder schädliche Effekte zu bestimmen. Zudem wird untersucht, wie langkettige Fettsäuren das Wachstum tumorrelevanter bakterieller Taxa beeinflussen können. Diese Studien beinhalten auch die Verwendung bioorthogonaler Technologien zur Analyse mikrobieller Veränderungen. Zur Durchführung der Untersuchungen kommen verschiedene Methoden zum Einsatz, darunter 16S rRNA-Gensequenzierung zur Bestimmung der Mikrobiota-Zusammensetzung sowie Metabolomics-Analysen zur Identifikation relevanter metabolischer Signaturen. Darüber hinaus erfolgen funktionelle Studien in gnotobiotischen Mausmodellen, um kausale Zusammenhänge zwischen Mikrobiomveränderungen und Tumorentwicklung zu beleuchten. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, durch innovative Ansätze zur Modulation des Mikrobioms neue Wege für die Prävention von Darmkrebs bei jungen Menschen zu entwickeln.

Die Inzidenz von kolorektalen Karzinomen vor dem 50. Lebensjahr (early-onset colorectal cancer, EOCRC) ist in den vergangenen 30 Jahren stetig gestiegen und steht in engem Zusammenhang mit Veränderungen des Ernährungsverhaltens und einem Lebensstil mit wenig Bewegung und Adipositas. Arbeiten dieses Konsortiums und anderer Gruppen haben gezeigt, dass sich das Darmmikrobiom rasch als Reaktion auf EOCRC-assoziierte Ernährungs- und Lebensstilfaktoren verändert und aktiv zur Entstehung und Progression von EOCRC beiträgt. Das Darmmikrobiom stellt somit eine entscheidende Verbindung zwischen Umwelt- und Lebensstilrisikofaktoren und der Pathogenese von EOCRC dar. Die Ziele des Konsortiums sind daher zweigeteilt: In der ersten Förderperiode sollten die molekularen Signalwege identifiziert werden, über die Umweltfaktoren das Darmmikrobiom modulieren und so zur EOCRC-Entstehung beitragen. In der zweiten Förderperiode soll dieses Wissen zur Entwicklung neuartiger Strategien für eine mikrobiombasierte Risikostratifizierung, Prävention und Therapie von EOCRC genutzt werden. In der zweiten Förderperiode wird der Übergang vom Erkenntnisgewinn zur Anwendung vollzogen, indem neue Strategien zur mikrobiombasierten Risikostratifizierung (TP1) sowie zur gezielten Beeinflussung des Mikrobioms in der Prävention und Behandlung von EOCRC entwickelt und getestet werden (TP2).

Die steigende Inzidenz von Darmkrebs bei jungen Menschen wird maßgeblich auf veränderte Ernährungs- und Lebensgewohnheiten zurückgeführt, wobei Übergewicht und westlicher Ernährung eine besondere Bedeutung zukommt. Das mikrobielle Ökosystem im Darm wird durch diese Umwelt- und Lebensbedingungen verändert und trägt zum Risiko für Darmkrebs bei. Das Konsortium konnte zeigen, dass charakteristische Signaturen in der Mikrobiota zur Stuhl-basierten Diagnosestellung von Darmkrebs genutzt werden kann. Die Darmkrebs-assoziierte Mikrobiota fördert im Tiermodell aktiv die Tumorentwicklung und ist damit kausal an der Pathogenese dieser komplexen Erkrankung beteiligt. In diesem Vorhaben sollen daher die Rolle der Mikrobiota in der Entstehung und Progression von Darmkrebs bei jungen Menschen untersucht werden und Strategien einer therapeutischen Mikrobiota-Modulation zur Prävention von Darmkrebs entwickelt werden.

In diesem Teilprojekt soll der diagnostische Wert von Mikrobiota-Signaturen in der Früherkennung von Darmkrebs sowie der Risikostratifizierung von Personen mit diätetischen oder familiären Risikofaktoren untersucht werden. Tumor-regulierende Eigenschaften der Mikrobiota werden dann durch Transfer in gnotobiotische Mäuse sowie bakterielle Kultur und Metabolitenanalyse identifiziert und Interaktionen zwischen Ernährung und Mikrobiota im Kontext der Darmkrebsentwicklung untersucht. Konkret soll für die nachfolgende Mikrobiota-basierte Risikostratifizierung von Personen mit EOCRC-Risiko und der prospektiven Validierung der Mikrobiota-Risikosignatur, adipöse Personen < 50 Jahren der Enable-Kohorte mit EOCRC-Risiko einschließen. 16S-Daten, klinische und diätetische Informationen sind für alle Probanden aus Enable vorhanden. Ansätze für ein Mikrobiom-Targeting in der EOCRC-Prävention erfordern den Nachweis eines kausalen Beitrags der Mikrobiota zum CRC. Der funktionelle Beitrag der Mikrobiota zur Entstehung von frühem Darmkrebs soll mittels gnotobiotischer Mäuse untersucht werden. Darüber hinaus werden die Interaktionen von Diät und Mikrobiota im Schweinemodell von EOCRC charakterisiert.

Ziel ist die Identifizierung Stuhl-basierter Mikrobiotasignaturen, die mit dem Vorhandensein von Darmkrebs bei jungen Personen assoziiert sind, sowie die Rekrutierung und Charakterisierung von Personen mit diätetischen oder genetischen/familiären Risikofaktoren für frühen Darmkrebs. Es folgt eine Mikrobiota-basierte Risikostratifizierung der rekrutierten Personen unter Nutzung der etablierten Mikrobiotasignaturen und die langfristige Nachbeobachtung und prospektive Erhebung von Gesundheitsdaten und Bioproben bei den rekrutierten Personen mit einem erhöhten Darmkrebs-Risiko. Weiters folgt die prospektive Validierung der Mikrobiotasignaturen in Bezug auf die Erkennung von frühen Adenomen und Karzinomen und eine longitudinale Untersuchung der Stuhlmikrobiota in Personen mit Risikofaktoren für frühen Darmkrebs.

In Mi-EOCRC soll die Rolle der Mikrobiota in der Entstehung und Progression von Darmkrebs bei jungen Menschen untersucht werden und Strategien einer therapeutischen Mikrobiota-Modulation zur Prävention von Darmkrebs entwickelt werden. Konkret soll der diagnostische Wert von Mikrobiota-Signaturen in der Früherkennung von Darmkrebs sowie der Risikostratifizierung von Personen mit diätetischen oder familiären Risikofaktoren untersucht werden. Tumor-regulierende Eigenschaften der Mikrobiota werden dann durch Transfer in gnotobiotische Mäuse sowie bakterielle Kultur und Metabolitenanalyse identifiziert und Interaktionen zwischen Ernährung und Mikrobiota im Kontext der Darmkrebsentwicklung untersucht. Auf der Grundlage dieser Daten sollen Strategien zur Prävention von frühem Darmkrebs durch therapeutische Modulation der Mikrobiota entwickelt und im Tiermodell präklinisch getestet werden. Parallel sollen die Rollen der Mikrobiota in der Tumorprogression und Metastasierung sowie die Nutzung von Mikrobiotasignaturen für prognostische Einschätzungen in der Tertiärprävention von Darmkrebs untersucht werden. Diese Arbeiten werden begleitet von einem Teilprojekt, das sich der Entwicklung von Kommunikationsstrategien und der Koordination des Konsortiums widmet.

In Mi-EOCRC soll die Rolle der Mikrobiota in der Entstehung und Progression von Darmkrebs bei jungen Menschen untersucht werden und Strategien einer therapeutischen Mikrobiota-Modulation zur Prävention von Darmkrebs entwickelt werden. Konkret soll der diagnostische Wert von Mikrobiota-Signaturen in der Früherkennung von Darmkrebs sowie der Risikostratifizierung von Personen mit diätetischen oder familiären Risikofaktoren untersucht werden. Tumor-regulierende Eigenschaften der Mikrobiota werden dann durch Transfer in gnotobiotische Mäuse sowie bakterielle Kultur und Metabolitenanalyse identifiziert und Interaktionen zwischen Ernährung und Mikrobiota im Kontext der Darmkrebsentwicklung untersucht. Auf der Grundlage dieser Daten sollen Strategien zur Prävention von frühem Darmkrebs durch therapeutische Modulation der Mikrobiota entwickelt und im Tiermodell präklinisch getestet werden. Parallel sollen die Rollen der Mikrobiota in der Tumorprogression und Metastasierung sowie die Nutzung von Mikrobiotasignaturen für prognostische Einschätzungen in der Tertiärprävention von Darmkrebs untersucht werden. Diese Arbeiten werden begleitet von einem Teilprojekt, das sich der Entwicklung von Kommunikationsstrategien und der Koordination des Konsortiums widmet.

Die steigende Inzidenz von Darmkrebs bei jungen Menschen wird maßgeblich auf veränderte Ernährungs- und Lebensgewohnheiten zurückgeführt, wobei Übergewicht und westlicher Ernährung eine besondere Bedeutung zukommt. Das mikrobielle Ökosystem im Darm wird durch diese Umwelt- und Lebensbedingungen verändert und trägt zum Risiko für Darmkrebs bei. Das Konsortium konnte zeigen, dass charakteristische Signaturen in der Mikrobiota zur Stuhl-basierten Diagnosestellung von Darmkrebs genutzt werden kann. Die Darmkrebs-assoziierte Mikrobiota fördert im Tiermodell aktiv die Tumorentwicklung und ist damit kausal an der Pathogenese dieser komplexen Erkrankung beteiligt. In diesem Vorhaben sollen daher die Rolle der Mikrobiota in der Entstehung und Progression von Darmkrebs bei jungen Menschen untersucht werden und Strategien einer therapeutischen Mikrobiota Modulation zur Prävention von Darmkrebs entwickelt werden.