Forschende im Verbund ENDOFERT untersuchen die Mechanismen, die zur Entstehung von Endometriose führen, auf molekularer Ebene. Ihr Ziel: eine frühere Diagnose und neue Ansätze für passgenaue Therapien, um betroffenen Frauen besser helfen zu können.
Endometriosezellen im 3D Modell: Mit künstlichen Organoidmodellen, die die realen Bedingungen im menschlichen Körper nachbilden, wollen die Forschenden die Krankheitsmechanismen auf molekularer Ebene entschlüsseln
Dr. Heba El-Shorafa
Mehr als ein Drittel aller Frauen mit Fertilitätsproblemen haben auch Endometriose, das ist durch Studien belegt. Bei ihnen äußert sich die Erkrankung nicht unbedingt über die vermeintlich typischen Endometriose-Schmerzen, sondern wird erst festgestellt, wenn die Frauen wissen wollen, warum sie nicht schwanger werden. Ein unerfüllter Kinderwunsch und ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Präeklampsien, die umgangssprachlich als Schwangerschaftsvergiftung bezeichnet werden, sowie Frühgeburten: All das kann auf Endometriose zurückzuführen sein. Bislang ist jedoch noch nicht im Detail verstanden, wie das zusammenhängt.
Mehr Wissen dazu soll im Projekt ENDOFERT entstehen, einem von fünf Forschungsverbünden zur Endometriose, die durch das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) gefördert werden. Mehr dazu im Interview mit Professor Martin Götte vom Universitätsklinikum Münster.
„Anhand künstlicher Zellmodelle konnten wir bereits Moleküle identifizieren, die eine verringerte Fruchtbarkeit bedingen können.“
Prof. Dr. Martin Götte
Was ist das Ziel Ihres Forschungsverbundes?
Unser Ziel ist es, unterschiedliche Datenbanken und Probenbestände aus dem gesamten deutschsprachigen Raum in einer einzigen, leicht zugänglichen Plattform zu bündeln. Hiervon versprechen wir uns eine gezieltere und effektivere Forschung zu den Mechanismen der Erkrankung. Die Proben der ENDOFERT-Biobank werden dazu genutzt, die Mechanismen der reduzierten Fertilität zu erforschen. Mittelfristig ist das die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien. Hierbei kommen fortschrittliche Laboransätze wie die Nutzung von 3D-Zellkulturen und Organoiden zum Einsatz. Auch wollen wir neue Biomarker identifizieren, mit denen Endometriose möglichst früh und auf nicht-invasive Weise diagnostiziert werden kann. Hierfür nutzen wir moderne molekularbiologische Methoden, messen zum Beispiel die Genaktivität in Gewebeproben und schauen uns die Gesamtheit aller Proteine in einem Gewebe zu einem bestimmten Zeitpunkt an, das sogenannte Proteom.
Wie weit ist der Aufbau dieser großen Datenbank mit Bioproben und klinischen Daten gediehen?
Mittlerweile werden an allen drei Standorten Biopsien gesammelt, die zentral in der Biobank der medizinischen Hochschule Hannover gelagert werden. Diese Biopsien bildeten bereits eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von 3D-Zellkulturmodellen, die Proteomik und die Entdeckung neuer Biomarker. Erste Ergebnisse haben wir bereits in Fachzeitschriften veröffentlicht und auf mehreren nationalen und internationalen Kongressen vorgestellt. Eine Gesamt-Analyse der klinischen Daten wird erst gegen Ende des Projektes erfolgen können, wenn ein Großteil der geplanten Proben gesammelt worden ist.
Eng eingebunden in die Arbeit des Konsortiums ist die Endometriose-Vereinigung Deutschland e.V. (EVD), die die Sicht von Patientinnen in die Forschung einbringt. Sie nimmt an den Sitzungen des Konsortiums teil, informiert über Fortgang des Projekts und dessen Ergebnisse und weist Patientinnen unter anderem über ihre Webseite auf die ENDOFERT-Studie hin und die Möglichkeit, in deren Rahmen Gewebeproben für die Forschung zu spenden.
Was macht das Besondere in der Zusammenarbeit aus?
Zentral ist ein intensiver fachlicher Austausch zwischen den Ärzten und den Naturwissenschaftlern an den universitären Standorten Münster, Düsseldorf, Hannover und Duisburg-Essen. So gibt es an jedem Standort Spezialisten für bestimmte Aspekte des Projektes im Hinblick auf Labormethoden und klinische Expertise. Das Konsortium trifft sich mindestens zweimal monatlich, um sich über den Fortgang des Projektes auszutauschen. Von diesem intensiven Austausch profitiert die Forschung an allen Standorten.
Wichtig für die Forschung ist es, Daten und Bioproben gemäß internationalen Standards zu harmonisieren, um sie auswerten zu können. Was waren dabei besondere Herausforderungen?
Für die Harmonisierung haben wir uns an einer internationalen Organisation orientiert, der World Endometriosis Research Foundation (WERF). Sie hat Empfehlungen für die Sammlung und Dokumentation solcher Bioproben formuliert, an denen auch zwei Forschende aus dem ENDOFERT-Konsortium beteiligt waren. Gemeinsam mit den anderen vier vom BMFTR geförderten Endometriose-Forschungsverbünden und angepasst an die deutschen Gegebenheiten haben wir eine einheitliche deutsche Übersetzung dieser Empfehlungen erstellt. Hierbei wurden die Fragebögen etwas vereinfacht, um den Aufwand für die Patientinnen geringer zu halten und sie besser verständlich zu gestalten.
Prof. Dr. Martin Götte, Leiter der Forschungslaboratorien der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Universitätsklinikum Münster.
UKM
Künstliche Zellmodelle, sogenannte Organoide, spielen in Ihrer Arbeit eine große Rolle – wie können diese bei der Forschung helfen?
Bei Organoiden und weiteren künstlichen Zellmodellen handelt es sich um im Labor wachsende Zellsysteme, die sich aus Patientengewebe ableiten. Im Labor versuchen wir, die Endometriosezellen so wachsen zu lassen, dass sie sich idealerweise wie im menschlichen Körper verhalten. In der Regel gelingt es so, einzelne Aspekte der Krankheitsentstehung realistisch nachzuahmen und im Detail zu erforschen. Dies ermöglicht den Forschern, menschliche Zellen zu untersuchen und nicht auf Tierexperimente zurückgreifen zu müssen, die manchmal die menschliche Erkrankung nicht korrekt abbilden. So haben wir beispielsweise ein System entwickelt, dass die drei wichtigsten Zelltypen der Gebärmutterschleimhaut miteinander in einer Anordnung kombiniert, die der menschlichen entspricht. Wir konnten zeigen, dass dieses Endometrium auf hormonelle Veränderungen, wie sie im Menstruationszyklus vorkommen, korrekt reagiert. Anhand dieses Modells konnten wir bereits einige Moleküle identifizieren, die eine verringerte Fruchtbarkeit bedingen können. Solche Erkenntnisse liefern die Grundlage für die sogenannte präklinische Entwicklung neuer Therapieansätze, das heißt die ersten Schritte auf dem Weg zu einem neuen Medikament.
Welche nächsten Schritte planen Sie?
Forschung ist ein ständig im Fluss befindlicher Prozess; neue Erkenntnisse können sie in eine Richtung lenken, an die möglicherweise zu Beginn eines Projektes noch nicht gedacht wurde. So hat unser Konsortium bereits neue molekulare Faktoren identifiziert, die wir in experimentellen Zellkulturmodellen im Hinblick auf die Entwicklung therapeutischer Strategien überprüfen wollen. Wir wollen die neuesten methodischen Entwicklungen nutzen, um ein besonders fortschrittliches ‚Organ-on-a-chip‘-Modell der Endometriose zu entwickeln. Auch wollen wir den Nachweis erbringen, ob die von uns entwickelten diagnostischen Strategien auf alle Subtypen der Endometriose anwendbar sind, und gegebenenfalls Subtyp-spezifische Diagnoseansätze entwickeln.
Welche Erkenntnisse erhoffen Sie sich aus der ENDOFERT-Studie?
Wir hoffen, dass die von uns entwickelten neuen diagnostischen Ansätze den Bedarf an diagnostischer Bauchspiegelung drastisch reduzieren werden, insbesondere bei der Erkennung der peritonealen Endometriose. Das ist die häufigste Form der Endometriose; bei ihr siedelt sich gebärmutterschleimhautähnliches Gewebe oberflächlich auf dem Bauchfell, dem Peritoneum, im Beckenraum an. Unser Konsortium will neue Angriffspunkte für Medikamente identifizieren, die möglicherweise Behandlungen mit weniger fruchtbarkeitsbezogenen Nebenwirkungen ermöglichen. Mit dem vielschichtigen Ansatz von ENDOFERT versprechen wir uns wesentliche Fortschritte in der Patientenversorgung und damit eben auch eine höhere Lebensqualität der Betroffenen dank verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten.