Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter mit etwa 4.000 neuen Diagnosen pro Jahr in Europa. Die Prognose der ALL hat sich in den letzten Jahrzehnten vor allem aufgrund standardisierter Chemo- und Strahlentherapieschemata deutlich verbessert. In dem Vorläuferprojekt GEPARD-1 wurden mehrere Gene und Signalwege in B-ALL mit "geringem bis mittlerem Risiko" identifiziert auf die spezifische Therapien abzielen könnten. Aufbauend auf den Ergebnissen werden in dem Folgeprojekt GEPARD-2 die Auswirkungen der bei ETV6::RUNX1-Leukämie identifizierten genetischen Veränderungen untersucht und validiert. Es sollen zirkulierende Biomarker identifiziert werden, um die "echte" Patientenpopulation mit hohem Risiko von der Gruppe mit "niedrigem bis mittlerem Risiko" zu unterscheiden. Darüber hinaus werden Arzneimittelscreenings für zielgerichtete Therapien in den Subtypen ETV6::RUNX1 und E2A::PBX1 durchgeführt und die Auswirkungen der zielgerichteten Dasatinib-Therapie sowohl bei T-ALL als auch bei B-ALL in Kombination mit vielversprechenden neuen Arzneimitteln in der präklinischen und frühen klinischen Phase untersucht. An der Universität Freiburg werden neuartige Biomarker in ALL Patientinnen und Patienten prospektiv mittels zirkulierenden DNA und Einzelzell-Masszytometry identifiziert. Die genetischen Veränderungen, die in ALL Patientinnen und Patienten mit niedrig- bis intermediärem Risiko identifiziert wurden, werden in einem E2A::PBX1+ ALL Mausmodell validiert und mittels in vitro-Arzneimittelscreening neue therapeutische Ziele identifiziert und valdiert. Außerdem werden präklinische Studien (in vivo-Behandlungen) zur Kombination des Tyrosinkinase Inhibitors Dasatinib mit dem PI3K/AKT/MTOR-Inhibitor Temsirolimus untersucht. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "GEPARD-2" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine deutsche Arbeitsgruppe an der Universität Freiburg koordiniert und hat insgesamt vier Projektpartner.

Kardiomyopathien sind Herzmuskelerkrankungen, die durch strukturelle und funktionelle Anomalien gekennzeichnet sind, die nicht mit Bluthochdruck, Koronararterien- oder Herzklappenerkrankungen zusammenhängen. Sie sind häufig genetisch bedingt und können zu Herzversagen und plötzlichem Herztod führen. Der Verbund SARCOTAC zielt darauf ab, die phänotypische Entwicklung der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) bei Patientinnen und Patienten mit TRIM63-Genmutationen zu verhindern. Letztere führen zur Ansammlung von Sarkomer-Proteinen in Herzmuskelzellen. Hierzu werden die folgenden drei Ziele verfolgt: 1) Entwicklung eines Herz-auf-einem-Chip-Modells (HoC): Mit patientenspezifischen Stammzellen wird ein Modell geschaffen, das TRIM63-bedingte HCM nachbildet und damit eine kontrollierte Erforschung der Krankheit und die Bewertung therapeutischer Ansätze ermöglicht. 2) Design von PROTACs: Es werden kleine Moleküle entwickelt, die gezielt krankheitsauslösende Sarkomer-Proteine über das Ubiquitin-Proteasom-System abbauen. 3) Test und Optimierung der PROTACs in vitro und im HoC-Modell: Die Funktionalität und Wirksamkeit der Moleküle wird untersucht, um ihre Fähigkeit zu prüfen und verbessern, die charakteristische Herzvergrößerung und Funktionsstörung der HCM zu lindern. Am Max-Planck-Institut für Biologie in Tübingen wird vordringlich das zweite Ziel bearbeitet. Hier wird die Optimierung und Testung von PROTACs durch eine Reihe in vitro-Assays durchgeführt. Die Hauptarbeiten hierzu sind die Produktion und Reinigung der relevanten Sarkomer-Proteine. Mit diesen Proteinen werden strukturbiologische Studien, biophysikalische Bindungsstudien, Aktivitätsassays, sowie Ubiquitinierungs- und Abbau-Assays in spezifischen zu entwickelnden Zellkultursystemen durchgeführt. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "SARCOTAC" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine israelische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt vier Projektpartner.

Das Projekt zielt darauf ab, die Behandlung von Melanomen durch KI- und maschinelle Lerntechnologien grundlegend zu verbessern. Der Human Melanoma Proteome Atlas liefert umfassende pathologische, klinische und molekulare Charakterisierungen von Tumoren und ermöglicht die präzise Identifikation von Biomarkern und therapeutischen Zielen. Hierzu wird ein KI-Workflow für digitale Pathologie entwickelt und eine Methode zur Einzelzell- und Klonisolation durch ultra-sensible Proteomik mittels Deep Visual Proteomics. Ziel ist es, Bulk-Proteomik-Daten um räumliche Informationen zu erweitern, die Protein-Biomarker, Gewebestrukturen, Zellanordnungen und das Tumor-Mikroumfeld umfassen. Hochauflösende Gewebeschnitte werden mithilfe von Deep-Learning-Techniken und einem Deep Convolutional Neural Network analysiert, um Geweberegionenähnlichkeit zu bewerten. Augmentationstechniken für verschiedene Färbeverfahren werden berücksichtigt. Das Projekt adressiert die Komplexität und Heterogenität des Melanoms, ein Haupthindernis für präzise Diagnosen und Therapien. Einzelzellanalysen verbessern die diagnostische Genauigkeit und ermöglichen eine präzisere Behandlungsplanung. Durch die Erfassung morphologischer Merkmale und die Anwendung von KI-Algorithmen können Krebszellklone identifiziert und molekulare Expressionsprofile ergänzt werden. Die Validierung prädiktiver Biomarker und therapeutischer Ziele wird die diagnostische Genauigkeit und Behandlungsprotokolle optimieren und neue Standards in der Onkologie setzen. Die Aufgabe des Helmholzzentrums München ist die Entwicklung eines KI-basierten Bildanalysewerkzeugs zur Extraktion von Zell-, Klon-, Gewebe-, Mikroumgebung- und Morphologiemerkmalen sowie die Einführung neuer Zell-, Klon und Gewebe-Annotationstools. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts " PerMel-AI" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine niederländische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt sechs Projektpartner.

Tumore, die schlecht mit Sauerstoff versorgt werden, sind häufig resistent gegen herkömmliche Bestrahlung. Von einer fortschrittlichen Methode, der sogenannten Schwerionentherapie, verspricht man sich eine besonders hohe Effektivität gegen sauerstoffarme Tumore. Trotzdem werden Behandlungsentscheidungen heute meist basierend auf allgemeinen Tumormerkmalen wie Größe und Gewebeart getroffen. Das Fehlen genauer Informationen über die Sauerstoffversorgung eines Tumors führt dazu, dass manche Patientinnen und Patienten nicht die optimale Behandlung erhalten. Das Forschungsprojekt "Hi-ROC" soll ein neuartiges Verfahren entwickeln, das präzise und ohne Eingriffe in den Körper die Sauerstoffversorgung eines Tumor messen kann. Die Aufgaben der Universität Heidelberg (UKHD) sind hier in silico-Experimente zur Erweiterung eines bestehenden biophysikalischen Modells der Strahlenwirkung (UNIVERSE). Dieses Modell soll um den Parameter Hypoxie erweitert, in das bestehende Therapieplanungssystem zur Neuberechnung der Behandlungspläne für die Pilotstudie integriert und eine prospektive in silico-Studie durchgeführt werden. Auf Basis des entwickelten Modells werden die vom Verbundpartner CNAO zur Verfügung gestellten Behandlungspläne der Patientinnen und Patienten der HYPERION-Pilotstudie (WP4) neu berechnet und hinsichtlich ihres Potenzials zur Überwindung der Hypoxie bewertet. Dabei soll die angenommene Verteilung der Sauerstoffsättigung aus den vom Verbundpartner UNIMAAS (WP2) entwickelten Bildgebungssignaturen abgeleitet werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen Metriken entwickelt werden, die potenziell die Darstellung des Behandlungseffekts in ihren digitalen Zwillingen verbessern können (WP8). Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "HI-Roc" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine italienische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt sechs Projektpartner.

Reife T-Zell-Leukämien/Lymphome (MaTCL) bilden eine heterogene Gruppe von Tumoren, die durch die begrenzte Wirksamkeit der derzeit verfügbaren Therapien gekennzeichnet sind und daher überwiegend eine schlechte Prognose aufweisen. Einzelne Subtypen von MaTCL treten selten auf, was die großangelegte Sammlung von Biomaterial und Daten sowie die Durchführung klinischer Studien erheblich erschwert. Bisher konnten Therapien, die ausschließlich auf Leukämie- oder Lymphomzellen abzielen, das Überleben von MaTCL-Patientinnen und Patienten nicht signifikant verbessern. Vorläufige Daten legen nahe, dass MaTCL-Tumore Veränderungen in der Zusammensetzung, im Aktivierungsstatus und in der tumormodulierenden Funktion der Immunmikroumgebung des Tumors (tumor microenvironment; TME) aufweisen. Ziel des interdisziplinären Verbundes "ImmuneT-ME" ist es, Immunzellen in der TME von MaTCL-Tumoren als prädiktive und prognostische Biomarker sowie als therapeutische Angriffspunkte für die personalisierte Medizin zu nutzen. Durch die Integration von Big Data, maschinellem Lernen (ML) und klinischer Validierung zur Patientenstratifizierung in Kombination mit mechanistischen und präklinischen Studien sollen relevante TME-Faktoren als potenzielle Ziele zur personalisierten Therapie identifiziert werden. An der Universität zu Köln wird hierfür die Rolle des B-Zell Kompartimentes in der Pathogenese der T-Zell Leukämie der großen granulären Lymphozyten (T-LGLL) untersucht. Im Fokus steht dabei nicht nur die molekulare und funktionelle Charakterisierung der Interaktion zwischen B-Zellen und malignen T-LGLL Zellen, sondern auch die potenzielle therapeutische Bedeutung. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "ImmuneT-ME" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine deutsche Arbeitsgruppe an der Universität Leipzig koordiniert und hat insgesamt neun Projektpartner.

Das Sjögren-Syndrom ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Speichel- und Tränendrüsen angreift. Etwa 3-10% der Betroffenen entwickeln als schwerwiegende Komplikation Lymphdrüsentumore (Lymphome), die aus B-Zellen des Immunsystems (B-Lymphozyten) entstehen. Da die zugrunde liegenden Mechanismen noch weitgehend unverstanden sind, gibt es bislang keine verlässlichen Methoden zur frühzeitigen Erkennung und gezielten Behandlung der Lymphomentstehung beim Sjögren-Syndrom. Neue Forschungsergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass der Lymphozyten-spezifische Transkriptionsfaktor BOB1 eine zentrale Rolle für den Prozess spielt. Das Ziel des Verbundprojekts BATMAN ist es, BOB1 als therapeutisches Ziel und Biomarker für die Entstehung von Lymphomen beim Sjögren-Syndrom zu validieren. Dazu erforscht ein internationales Konsortium die funktionelle Rolle von BOB1, entwickelt BOB1-gerichtete Therapieansätze und arbeitet an bildgebenden Verfahren für den nicht-invasiven Nachweis von BOB1 als Biomarker. Am Universitätsklinikum Köln soll in diesem Rahmen ein radiomarkierter BOB1-Inhibitor hergestellt und dessen biologischen Eigenschaften umfassend untersucht werden. Hauptziel ist dabei, seine Eignung als Tracer für die nicht-invasive Erfassung von BOB1 mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zu bewerten. Ein solcher Tracer könnte die Früherkennung von Lymphomen ermöglichen und die Grundlage für gezielte Therapien schaffen. Im Projekt soll zunächst durch präklinische Verfahren ermittelt werden, wie sich der Tracerkandidat im Körper verteilt, wie er verstoffwechselt wird und wie spezifisch er an BOB1 bindet. Anschließend soll seine Eignung für die Bildgebung von BOB1 in einem Tiermodell des Sjögren-Syndroms geprüft werden. Das Verbundprojekt BATMAN wird von einem europäischen Konsortium mit insgesamt sieben internationalen Partnern im Rahmen der Förderinitiative "EP PerMed" durchgeführt.

Bei angeborenen Störungen des Immunsystems (inborn errors of immunity, IEI) liegen Mutationen in kritischen Signal- und Differenzierungswegen vor. Dies kann zu einer schwerwiegenden Fehlregulation des Immunsystems führen, was wiederkehrenden Infektionen, Autoimmunität, Entzündungen und Krebs zur Folge haben kann. Eine frühzeitige Diagnose und Therapiebeginn sind daher von entscheidender Bedeutung. Bei Betroffenen mit monogenetischen IEI werden bereits personalisierte medizinische Behandlungsansätze angewandt. Ziel von PROMISE ist es, diese Ansätze auf Betroffene mit nicht-monogenen, genetisch komplexen chronischen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen auszuweiten. Im Verbund werden hierzu vorhandene Daten genutzt sowie neue Einzelzell-Omics Daten aus zwei Kohorten von Patientinnen und Patienten mit nicht-monogenetischen IEI sowie monogenetischen IEI, welche als Referenz dienen, generiert und umfassend analysiert. Basierend auf der biologischen Ähnlichkeit beider Kohorten sollen Krankheitssignaturen identifiziert und Omics-Reaktionen auf zielgerichtete Behandlungen bestimmt werden, um spezifische zielgerichtete Therapien zu evaluieren. Am Universitätsklinikum Freiburg werden hierzu Patientinnen und Patienten evaluiert, die schriftlichen Einverständnisse eingeholt, in das Projekt eingeschlossen, Blutproben abgenommen und versendet oder in Freiburg direkt analysiert, der Phänotyp in spezielle Datenbanken (ESID/GAIN) dokumentiert und mindestens an zwei Terminen nachverfolgt. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "PROMISE" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine spanische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt sechs Projektpartner.

Diabetes mellitus ist die Hauptursache für chronische Nierenerkrankungen. Allerdings entwickeln nicht alle Diabetiker eine diabetische Nierenerkrankung (DKD), und die Krankheitsverläufe sind sehr individuell. Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) haben in jüngster Zeit einen signifikanten nephroprotektiven Nutzen gezeigt und sind zu einer Erstlinientherapie bei DKD geworden. Die zugrundeliegenden Mechanismen, welche das individuelle Ansprechen beeinflussen, sind jedoch nicht vollständig geklärt. Der Verbund PERSONALISE-DKD zielt darauf ab, Biomarker mit höherer Spezifität und Sensitivität für das Fortschreiten von DKD und das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren, um die Therapiemöglichkeiten zu verbessern. Hierzu wird mittels multiparametrischer Magnetresonanztomografie der Niere (mpMRT) deren Pathophysiologie sowie die Wirkung von SGLT2i auf die Serum-Metalloproteinase-10 (MMP-10) und den Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP-1) untersucht. Mit Hilfe der im Verbund identifizierten MRT-Biomarker können frühe Mechanismen und Prädiktoren der Nephroprotektion durch SGLT2i bei DKD identifizieren werden. An der Medizinischen Fakultät Mannheim wird hierzu eine präklinische MRT-Studie durchgeführt mit dem Ziel der Identifizierung renaler mpMRT-Biomarker, die am empfindlichsten auf chronische SGLT2i-Effekte bei DKD reagieren. Darüber hinaus werden Methoden zur automatisierten Datenauswertung aus den mpMRT Parametern sowie der Gewinnung von Radiomicsparameter aus den mpMRT Bildern erforscht. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "PERSONALISE-DKD" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine italienische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt sieben Projektpartner.

Das Projekt PerCareGlio hat zum Ziel, eine personalisierte "multi-omische" Analyse von Glioblastomen (GB) in Patientinnen und Patienten parallel zur Austestung maßgeschneiderter Therapien zu etablieren. Dazu sollen der genomische Status mit den (Phospho-)Proteomen von Tumoren analysiert und die Daten mit der Zielsetzung kombiniert werden, zusätzliche Wirkstoffziele zu identifizieren, die über die Standardtherapie hinausgehen. Eine begleitende ex vivo-Plattform wird entwickelt, um primäre Tumorzellen aus einzelnen Patientinnen und Patienten zu kultivieren und Medikamentensensitivitätstests durchzuführen. Dies soll die klinische Relevanz und die Anwendbarkeit der identifizierten Targets prüfen. An der Universität Marburg/Klinik für Neurochirurgie wird ein Großteil der GB-Patienten-Kohorte rekrutiert. Direkt nach der Operation wird das Tumor-Gewebe aufgeteilt, aus dem einen Teil werden Zellen sowie Organoide isoliert, aus dem anderen Teil werden jeweils genomische sowie proteomische Analysen durchgeführt. Alle "omischen" und klinischen Daten werden durch bioinformatische Methoden analysiert und therapeutische Zielmoleküle identifiziert. Darüber hinaus wird eine longitudinale (monatliche) Serum-Proteom-Profilierung bei GB-Patientinnen und -Patienten durchgeführt, um die bereits identifizierten Rezidivmarker-Proteine wie ASAH1, PAR2 und Lumikan zu validieren. Mithilfe aller Arbeitspakete soll eine Plattform für ein "Molekulares Tumorboard" geschaffen werden, mit der das Management von GB-Patienten verbessert wird, einschließlich Tumorüberwachung, Profiling und Therapieentscheidungen. Dies soll helfen, die Radio-/Chemotherapie zu optimieren und die Lebensqualität sowie die Lebenserwartung durch personalisierte Therapieansätze zu steigern. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "PerCareGlio" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch die Arbeitsgruppe der Universität Marburg koordiniert und hat insgesamt sechs Projektpartner.

Das EU-Calprotect-Projekt zielt darauf ab, Calprotectin als Biomarker und therapeutisches Ziel bei Gefäßalterung in chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes zu validieren. Ziel ist es, kardiovaskuläre Risiken durch personalisierte Medizin zu reduzieren. Im Fokus stehen die Entwicklung klinischer Tests und therapeutischer Ansätze, basierend auf Calprotectin-Inhibitoren. Wissenschaftlich werden die molekularen Mechanismen der Gefäßalterung erforscht, während technisch ein Calprotectin-Assay und aptamerbasierte Hemmstoffe entwickelt werden. Präklinische und klinische Studien sowie sozioökonomische Analysen unterstützen die Umsetzung. Der deutsche Partner, die Universität Heidelberg, fokussiert sich auf die Analyse einer Kohorte von Kindern mit CKD, die sogenannte 4C-Studie. Im Rahmen der Studie wurden umfangreiche klinische und kardiovaskuläre Daten sowie Biomaterialien gesammelt, die für EU-Calprotect verwendet werden sollen. In Heidelberg werden Calprotectin-Messungen in Proben von allen 700 Patientinnen und Patienten der 4C-Studie durchgeführt und statistische Analysen zum Stellenwert von Calprotectin zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos bei dieser pädiatrischen Population erstellt. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "EU-Calprotect" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine französische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt sechs Projektpartner.