Antibiotikaresistenzen zählen zu den größten Herausforderungen der modernen Medizin. Immer mehr Bakterien sind gegen bestehende Medikamente unempfindlich, während die Entwicklung neuer Antibiotika nur langsam voranschreitet. Besonders kritisch sind Gram-negative Krankheitserreger, die durch ihre schützende Zellhülle schwer zu bekämpfen sind.

Das Projekt KIbiotika will die Entwicklung neuer Antibiotika mit Hilfe von KI deutlich beschleunigen. Ziel ist es, neuartige Wirkstoffe mit neuen Wirkmechanismen zu identifizieren und experimentell zu validieren. Dazu werden große chemische Datenbanken und Proteinstrukturen mit KI-Methoden analysiert, um vielversprechende Moleküle und bakterielle Zielstrukturen vorherzusagen.

In einem mehrstufigen Ansatz werden zunächst potenziell wirksame Substanzen computergestützt ausgewählt oder gezielt neu entworfen. Diese Moleküle werden anschließend im Labor hergestellt oder kommerziell beschafft und auf ihre Wirksamkeit gegen pathogene bakterielle Erreger getestet. Besonders vielversprechende Kandidaten werden zudem auf Verträglichkeit, Wirkmechanismus und pharmakologische Eigenschaften untersucht. Die besten Substanzen sollen schließlich in etablierten Tiermodellen weiter untersucht werden. KIbiotika verbindet damit moderne KI-Forschung mit chemischer, mikrobiologischer und präklinischer Expertise. Das Vorhaben soll nicht nur neue antibiotische Leitstrukturen hervorbringen, sondern auch eine innovative Forschungsplattform etablieren, die künftig auf weitere bakterielle Erreger und Wirkstoffklassen übertragen werden kann. Durch die enge Verknüpfung von computergestützter Vorhersage und experimenteller Validierung leistet KIbiotika einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer Therapien gegen resistente bakterielle Infektionen und stärkt zugleich den Innovationsstandort Deutschland im Bereich der antimikrobiellen Forschung.

Mit dem Vorhaben KIbiotika erzielte Ergebnisse können die Grundlage für die Weiterentwicklung bahnbrechender antibakterieller Wirkstoffe legen. Das Forschungsvorhaben entspricht damit den Zielen der Bekanntmachung.

Ziel des Vorhabens KERN ist die systematische Entdeckung und funktionelle Charakterisierung neuartiger bioaktiver Substanzen mit Wirksamkeit gegen multiresistente bakterielle Erreger, insbesondere Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Im Zentrum steht dabei ein innovativer, KI-gestützter Design-Build-Test-Learn-Zyklus, der moderne Methoden des maschinellen Lernens, der synthetischen Biologie und des Hochdurchsatz-Screenings in einem iterativen Prozess vereint. So sollen neue Wirkstoffkandidaten identifiziert und zugleich grundlegende biosynthetische Prinzipien aufgeklärt werden.

Ausgangspunkt der Forschungsarbeiten ist ein datenbasierter Ansatz, der automatisiertes Genome Mining, strukturierte Annotation und gezielte Auswahl mikrobieller Biosynthesegencluster (BGCs) kombiniert. Der Fokus liegt auf ribosomal synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden (RiPPs), einer modularen Naturstoffklasse mit gut vorhersagbarer Struktur. Diese Eigenschaften machen sie besonders geeignet für datengetriebene Analysen und gezielte molekulare Neugestaltung. Mittels KI-gestützter bioinformatischer Verfahren werden Kombinationen von Genen für Precursor-Peptide und Modifikationsenzyme vorhergesagt und synthetische BGCs entworfen (Design), die für die heterologe Expression in Escherichia coli optimiert werden (Build). Durch eine CRISPR/Cas-basierte Hochdurchsatz-Mutagenese werden tausende Precursor-Varianten erzeugt, die zu verschiedenen RiPPs umgesetzt werden. Die erzeugten Varianten werden in einem Hochdurchsatzverfahren systematisch und quantitativ gegen MRSA getestet (Test). Die gewonnenen Erkenntnisse fließen zurück in den nächsten Zyklus rationalen Wirkstoffdesigns mit Hilfe von de novo design durch neue Methoden der generativen KI (Learn). Das interdisziplinäre Konsortium vereint Expertisen aus Bioinformatik, KI, synthetischer Biologie, Mikrobiologie und Wirkstoffforschung.

Der Ansatz, datenbasiert biosynthetische Prinzipien zu entschlüsseln, um neue RiPP-Konstrukte rational zu entwerfen und potenzielle Leitstrukturen für Wirkstoffe gegen resistente Infektionen zu identifizieren entspricht den Zielen der Bekanntmachung.

Das Triple-negative Mammakarzinom (TNBC) ist ein besonders aggressiver Subtyp des Brustkrebses. Der Name beschreibt, dass bei diesem Tumor drei wichtige Rezeptoren fehlen, die bei anderen Brustkrebsformen das Tumorwachstum antreiben: zwei Hormonrezeptoren sowie der Wachstumsrezeptor HER2. Da gegen diese Rezeptoren bei anderen Brustkrebsformen etablierte zielgerichtete Medikamente existieren, sind die Therapiemöglichkeiten dort deutlich besser. Beim TNBC hingegen fehlen solche zielgerichteten Behandlungsansätze bislang. TNBC betrifft 10 bis 20 Prozent der jährlich über zwei Millionen Brustkrebs-Neuerkrankungen weltweit und tritt bei jüngeren Patientinnen überproportional häufig auf. Charakteristisch sind eine frühe Metastasierung und eine ausgeprägte Therapieresistenz. Im fortgeschrittenen, metastasierten Stadium beträgt die mittlere Überlebenszeit der Patientinnen etwa 14,5 Monate. Ein zentraler Grund für diese ungünstige Krankheitsentwicklung sind sogenannte Tumorstammzellen: eine kleine Untergruppe von Tumorzellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften, die besonders widerstandsfähig gegenüber Therapien sind, das Immunsystem des Körpers unterlaufen und die Bildung von Metastasen begünstigen. Die molekularen Mechanismen, die diesen Eigenschaften zugrunde liegen, sind bislang unzureichend verstanden – entsprechende Angriffspunkte für neue Medikamente fehlen daher weitgehend. Hier setzt das Projekt TriNova an: Im Rahmen von Vorarbeiten konnten zwei neue potenzielle molekulare Zielstrukturen identifiziert werden. Erste Versuche in Zellkulturen deuten darauf hin, dass deren Hemmung die stammzelltypischen Eigenschaften der TNBC Zellen abschwächt. Für diese Zielstrukturen wurden bereits erste Wirkstoffkandidaten entwickelt (sogenannte Leitstrukturen), die jedoch in ihrer Wirksamkeit noch weiter optimiert werden müssen. Ziel des Projekts ist daher die Entwicklung wirksamerer Hemmstoffe gegen diese neuen Zielstrukturen mithilfe generativer KI-Methoden – also Computerprogrammen, die eigenständig neue chemische Strukturen vorschlagen können. Ausgehend von den Leitstrukturen und den räumlichen Strukturinformationen der Zielproteine sollen optimierte Wirkstoffe und neuartige chemische Grundgerüste generiert werden. KI-gestützte Vorhersagemodelle für Aufnahme, Verteilung und Verträglichkeit im Körper leiten dabei das Wirkstoffdesign.

Vielversprechende Kandidaten werden chemisch hergestellt, in biochemischen und zellbasierten Testsystemen auf ihre Wirksamkeit geprüft sowie durch strukturbiologische und computerchemische Methoden charakterisiert, um Wirkstärke und Selektivität zu bewerten.