Tuberkulose (TB) bleibt mit ca. 10 Millionen Neuerkrankungen und 1,25 Millionen Todesfällen im Jahr 2023 eine der größten globalen Gesundheitsbedrohungen. Die Behandlung der Tuberkulose wird dabei durch das Auftreten multiresistenter und extensiv arzneimittelresistenter Stämme erheblich erschwert.
Die mykobakterielle Thioredoxin-Reduktase (TrxR) hat sich als vielversprechendes Zielprotein für die Behandlung von Tuberkulose erwiesen. Die genetische Inaktivierung von TrxR führt sowohl in akuten als auch in chronischen Mausinfektionsmodellen zum Absterben der M. tuberculosis Bakterien. Im Unterschied zur humanen TrxR weist die mykobakterielle Variante signifikante Unterschiede in Sequenz, Struktur und Katalyse-Mechanismus auf, wodurch eine selektive Hemmung möglich ist.
Das Vorhaben AI-FIRE-TB nutzt die Kombination aus fragmentbasiertem Screening und modernen KI-Methoden, um neue TrxR-Inhibitoren systematisch zu entdecken und zu optimieren. Mehr als 50 hochauflösende Kristallstrukturen von TrxR-Fragment-Komplexen bilden dabei die Basis für einen KI-gestützten Design-Synthese-Test-Analyse-Zyklus. Konkret werden zwei KI-Methoden in dem Vorhaben kombiniert, um vorherzusagen, wie sich ein potentieller TrxR-Inhibitor pharmakokinetisch verhält und welche möglichen Nebenwirkungen auftreten können. Basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen werden in einem projektbegleitenden Zyklus die medizinisch-chemische Synthese, biochemische und bio-physikalische Charakterisierung, sowie in-vitro-Tests in M. tuberculosis-Kulturen und in infizierten humanen Makrophagen, durchgeführt. Vielversprechende Verbindungen werden in vitro/ex vivo und in vivo untersucht und evaluiert. Ziel ist die Identifikation von neuen Leitstrukturen, die als Ausgangspunkt für weitere klinische Entwicklungen dienen können.
Damit leistet das Vorhaben nicht nur einen wichtigen Beitrag zur Integration von KI-Methoden in die Wirkstoffforschung, sondern auch zur Bekämpfung von Tuberkulose, einschließlich multiresistenter Formen. Damit können langfristig Behandlungskosten gesenkt werden und zugleich die europäische Innovationslandschaft im Bereich antimikrobieller Wirkstoffe gestärkt werden. Das Forschungsvorhaben entspricht damit den Zielen der Bekanntmachung.