Ziel des Vorhabens KERN ist die systematische Entdeckung und funktionelle Charakterisierung neuartiger bioaktiver Substanzen mit Wirksamkeit gegen multiresistente bakterielle Erreger, insbesondere Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Im Zentrum steht dabei ein innovativer, KI-gestützter Design-Build-Test-Learn-Zyklus, der moderne Methoden des maschinellen Lernens, der synthetischen Biologie und des Hochdurchsatz-Screenings in einem iterativen Prozess vereint. So sollen neue Wirkstoffkandidaten identifiziert und zugleich grundlegende biosynthetische Prinzipien aufgeklärt werden.

Ausgangspunkt der Forschungsarbeiten ist ein datenbasierter Ansatz, der automatisiertes Genome Mining, strukturierte Annotation und gezielte Auswahl mikrobieller Biosynthesegencluster (BGCs) kombiniert. Der Fokus liegt auf ribosomal synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden (RiPPs), einer modularen Naturstoffklasse mit gut vorhersagbarer Struktur. Diese Eigenschaften machen sie besonders geeignet für datengetriebene Analysen und gezielte molekulare Neugestaltung. Mittels KI-gestützter bioinformatischer Verfahren werden Kombinationen von Genen für Precursor-Peptide und Modifikationsenzyme vorhergesagt und synthetische BGCs entworfen (Design), die für die heterologe Expression in Escherichia coli optimiert werden (Build). Durch eine CRISPR/Cas-basierte Hochdurchsatz-Mutagenese werden tausende Precursor-Varianten erzeugt, die zu verschiedenen RiPPs umgesetzt werden. Die erzeugten Varianten werden in einem Hochdurchsatzverfahren systematisch und quantitativ gegen MRSA getestet (Test). Die gewonnenen Erkenntnisse fließen zurück in den nächsten Zyklus rationalen Wirkstoffdesigns mit Hilfe von de novo design durch neue Methoden der generativen KI (Learn). Das interdisziplinäre Konsortium vereint Expertisen aus Bioinformatik, KI, synthetischer Biologie, Mikrobiologie und Wirkstoffforschung.

Der Ansatz, datenbasiert biosynthetische Prinzipien zu entschlüsseln, um neue RiPP-Konstrukte rational zu entwerfen und potenzielle Leitstrukturen für Wirkstoffe gegen resistente Infektionen zu identifizieren entspricht den Zielen der Bekanntmachung.