Das Triple-negative Mammakarzinom (TNBC) ist ein besonders aggressiver Subtyp des Brustkrebses. Der Name beschreibt, dass bei diesem Tumor drei wichtige Rezeptoren fehlen, die bei anderen Brustkrebsformen das Tumorwachstum antreiben: zwei Hormonrezeptoren sowie der Wachstumsrezeptor HER2. Da gegen diese Rezeptoren bei anderen Brustkrebsformen etablierte zielgerichtete Medikamente existieren, sind die Therapiemöglichkeiten dort deutlich besser. Beim TNBC hingegen fehlen solche zielgerichteten Behandlungsansätze bislang. TNBC betrifft 10 bis 20 Prozent der jährlich über zwei Millionen Brustkrebs-Neuerkrankungen weltweit und tritt bei jüngeren Patientinnen überproportional häufig auf. Charakteristisch sind eine frühe Metastasierung und eine ausgeprägte Therapieresistenz. Im fortgeschrittenen, metastasierten Stadium beträgt die mittlere Überlebenszeit der Patientinnen etwa 14,5 Monate. Ein zentraler Grund für diese ungünstige Krankheitsentwicklung sind sogenannte Tumorstammzellen: eine kleine Untergruppe von Tumorzellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften, die besonders widerstandsfähig gegenüber Therapien sind, das Immunsystem des Körpers unterlaufen und die Bildung von Metastasen begünstigen. Die molekularen Mechanismen, die diesen Eigenschaften zugrunde liegen, sind bislang unzureichend verstanden – entsprechende Angriffspunkte für neue Medikamente fehlen daher weitgehend. Hier setzt das Projekt TriNova an: Im Rahmen von Vorarbeiten konnten zwei neue potenzielle molekulare Zielstrukturen identifiziert werden. Erste Versuche in Zellkulturen deuten darauf hin, dass deren Hemmung die stammzelltypischen Eigenschaften der TNBC Zellen abschwächt. Für diese Zielstrukturen wurden bereits erste Wirkstoffkandidaten entwickelt (sogenannte Leitstrukturen), die jedoch in ihrer Wirksamkeit noch weiter optimiert werden müssen. Ziel des Projekts ist daher die Entwicklung wirksamerer Hemmstoffe gegen diese neuen Zielstrukturen mithilfe generativer KI-Methoden – also Computerprogrammen, die eigenständig neue chemische Strukturen vorschlagen können. Ausgehend von den Leitstrukturen und den räumlichen Strukturinformationen der Zielproteine sollen optimierte Wirkstoffe und neuartige chemische Grundgerüste generiert werden. KI-gestützte Vorhersagemodelle für Aufnahme, Verteilung und Verträglichkeit im Körper leiten dabei das Wirkstoffdesign.

Vielversprechende Kandidaten werden chemisch hergestellt, in biochemischen und zellbasierten Testsystemen auf ihre Wirksamkeit geprüft sowie durch strukturbiologische und computerchemische Methoden charakterisiert, um Wirkstärke und Selektivität zu bewerten.