Jedes Jahr infizieren sich bis zu 300.000 Menschen in Westafrika mit dem Lassavirus. Übertragen wird das Virus meist durch Kontakt mit infizierten Nagetieren oder mit erkrankten Personen. Während viele Infizierte nur milde grippeähnliche Symptome zeigen, entwickelt etwa ein Fünftel der Betroffenen eine schwere Fiebererkrankung.

Das Virus greift dann Organe wie Nieren, Leber und den Magen-Darm-Trakt an und kann zu lebensgefährlichen inneren Blutungen führen. Jährlich sterben weltweit etwa 5.000 Menschen an den Folgen des Lassafiebers, besonders gefährdet sind Schwangere. Überlebende schwerer Verläufe leiden häufig ein Leben lang unter Spätfolgen der Erkrankung, wie zum Beispiel Taubheit. Bislang gibt es weder zugelassene Medikamente noch Impfstoffe gegen das Lassavirus.

Der Schlüssel zur Virusproduktion

Ein Team um Professorin Dr. Maria Rosenthal vom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg arbeitet an einer Lösung. Gefördert durch das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) untersucht die Wissenschaftlerin in ihrer Nachwuchsgruppe Infektionsforschung „BULITA-X" einen spezifischen Baustein des Virus: das sogenannte L-Protein. Dieses Protein fungiert als eine Art Maschine innerhalb der Wirtszelle: Das L-Protein ist dafür verantwortlich, die genetische Information des Virus, die virale RNA, zu binden, um diese zu vervielfältigen. Nur so können neue Viren entstehen.

„Wenn wir diese Maschine stoppen, kann sich das Virus nicht mehr vermehren", erklärt Rosenthal. Das Ziel des Projekts war es, zu prüfen, ob sich das L-Protein als Angriffspunkt für neue Wirkstoffe eignet. Dazu suchten die Forschenden nach Molekülen, die an spezifischen Bindestellen des Proteins andocken und diese blockieren. Die Idee: Eine Blockierung dieser Bindestellen im L-Protein durch einen Wirkstoff sollte die Herstellung viraler RNA stoppen. „Und keine virale RNA bedeutet keine Produktion neuer viraler Proteine und damit keine neuen Viren“, beschreibt Rosenthal.

Tausende Wirkstoffe werden getestet

Um potenzielle Wirkstoffe zu finden, nutzen die Forscherinnen und Forscher im BULITA-X-Projekt spezielle Testverfahren. Diese ermöglichen es, Tausende von chemischen Verbindungen in kurzer Zeit auf ihre Wirksamkeit zu prüfen. Man bezeichnet dies als „Hochdurchsatz-Screening". Es erlaubt eine schnelle und automatisierte Auswertung Tausender potenzieller Wirkstoff-Kandidaten. Die Hochdurchsatz-Screenings wurden in enger Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie (ITMP) in Hamburg durchgeführt. „Insbesondere in den frühen Phasen der Wirkstoffforschung ist eine sehr breite Testung von potenziellen Wirkstoffkandidaten wichtig, um nur die vielversprechendsten Moleküle in die folgenden, sehr teuren Entwicklungsphasen und klinischen Studien zu bringen“, betont Rosenthal.

Ein vielversprechender Treffer

Die Ergebnisse des Projekts sind ermutigend. Das Team um die Anfang des Jahres zur Professorin für Strukturelle Virologie am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin und dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf berufene Rosenthal konnte einen spezifischen Hemmstoff entdecken, der die Bindung des viralen Genoms an das L-Protein erfolgreich blockiert. In Laborexperimenten mit Zellkulturen führte dies dazu, dass die Virusvermehrung gestoppt wurde.

„Dies belegt erstmals, dass sich die RNA-Bindestellen des L-Proteins als Wirkstoffziele im Kampf gegen das Lassavirus eignen", fasst Rosenthal zusammen. Allerdings sei diese Entdeckung noch nicht der fertige Wirkstoff. Der gefundene Hemmstoff ist derzeit in den zellbasierten Experimenten noch nicht potent genug für eine direkte klinische Anwendung. Dennoch ist dies ein wichtiger Schritt in der Wirkstoffentwicklung.

Hochspezifischer Ansatzpunkt verringert Resistenzen

Eine besondere Stärke des Forschungsansatzes liegt in der Wahl des L-Proteins als Ziel. Denn bei RNA-Viren wie dem Lassavirus ist die Gefahr von Resistenzbildung hoch, da sich das Erbgut des Virus schnell verändern kann. Um dies zu verhindern, verwendet man unter anderem in der Therapie von HIV-Infektionen eine Mischung unterschiedlicher Wirkstoffe.

„Unser Ansatz gegen das Lassavirus ist in dieser Hinsicht besonders, da er auf der hochspezifischen Erkennung von viralen RNA-Bereichen durch das L-Protein abzielt. Diese RNA-Bereiche haben sich in der Evolution des Virus nicht verändert, weil sie für das Virus überlebenswichtig sind“, erläutert die Projektleiterin. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Bindestelle im Protein und die passende Sequenz in der RNA gleichzeitig so verändern, dass das Medikament wirkungslos wird, ist sehr gering. „Damit ist der Ansatz wahrscheinlich besonders robust gegenüber Resistenzentwicklungen", so Rosenthal.

Ausblick: Von der Zelle zum Patienten

Der nächste Schritt im Forschungsprozess ist klar definiert: Die etablierten Testverfahren sollen nun auf größere und chemisch vielfältigere Bibliotheken von Wirkstoffmolekülen ausgeweitet werden. Ziel ist es, Moleküle mit noch höherer Potenz zu identifizieren, die sich für die weitere Entwicklung eignen. „Wir befinden uns in einer frühen Phase der Wirkstoffforschung", betont Rosenthal. „Patientinnen und Patienten werden in diesem Stadium noch nicht direkt einbezogen, aber die generierten Daten werden zeitnah veröffentlicht, um die wissenschaftliche Gemeinschaft zu unterstützen." Die im Projekt gewonnenen Erkenntnisse könnten zudem über das Lassavirus hinaus Bedeutung haben, da ähnliche Bindemechanismen auch bei anderen Viren, wie dem Grippevirus, vorkommen. 

 Originalpublikation:
Teile der Daten sind als Preprint verfügbar unter: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-9528080/v1

Wissenschaftliche Ansprechpartnerin:
Prof. Dr. Maria Rosenthal
Strukturelle Virologie
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Bernhard-Nocht-Str. 74
20359 Hamburg
rosenthal@bnitm.de