Unser Immunsystem hat ein Gedächtnis. Es erinnert sich an Infektionen und Impfungen – oftmals ein Leben lang. Denn jede Infektion und Impfung hinterlässt Spuren im Immunsystem. Diese Spuren systematisch auszuwerten, ist Ziel des Projektes INTRA-SEQ.
T-Lymphozyten besitzen Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Diese funktionieren ähnlich wie Schlüssel, die jeweils nur zu bestimmten molekularen Schlössern passen.
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Will man die Infektionsgeschichte eines Menschen erfassen, d. h. wissen, welche Infektionen ein Mensch im Laufe seines Lebens durchlaufen hat und welche Impfungen noch aktiven Schutz bieten, werden meist serologische Tests durchgeführt. Mit ihnen lassen sich Antikörper im Blut nachweisen, die spezifisch gegen einen bestimmten Erreger gerichtet sind – für jeden einzelnen Erreger also braucht es einen separaten Test. Ein Beispiel ist die Schwangerenvorsorge: Im Verlauf einer Schwangerschaft werden oftmals mehrere einzelne Untersuchungen auf Infektionen durchgeführt, beispielsweise Bluttests zum Nachweis von Syphilis, Hepatitis B oder HIV.
Ein Test für die gesamte immunologische Historie
Viel einfacher wäre es natürlich, man könnte die komplette Infektionsgeschichte mit einem einzigen Bluttest erfassen. Genau das ist das Ziel der vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) geförderten Nachwuchsgruppe Infektionsforschung INTRA-SEQ. „Langfristig möchten wir einen Bluttest entwickeln, mit dem wir gleichzeitig einen Überblick sowohl über frühere Infektionen als auch über den Immunitätsstatus von Impfungen erfassen können“, beschreibt Professor Dr. Kilian Schober, Projektleiter von INTRA-SEQ. Die Idee: Neben Antikörpern, die derzeit hauptsächlich in der Diagnostik zum Nachweis des Immunstatus genutzt werden, hinterlassen auch T-Zellen langfristig Spuren im Immunsystem. Das wollen die Forschenden nutzen und deren genetische Sequenzen systematisch auslesen.
Kurz erklärt: Was sind T-Zellen?
T-Zellen sind ein wichtiger Bestandteil des menschlichen Immunsystems. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Kontrolle von Infektionen. T-Zellen gehören zur Gruppe der Lymphozyten und entstehen im Knochenmark. Von dort wandern sie über die Blutbahn in den Thymus, dem für ihre Reifung und Ausdifferenzierung zuständigen Organ des Immunsystems. Deshalb heißen sie auch T-Zellen, denn das „T“ steht für Thymus. Im Thymus bilden die T-Zellen Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, so genannte T-Zell-Rezeptoren oder kurz TCRs, abgeleitet vom englischen Begriff T cell receptors. Mit diesen Rezeptoren können die T-Zellen Bestandteile von Erregern, aber auch körpereigene Proteine erkennen. Im Rahmen einer negativen Selektion werden im Thymus alle T-Zellen abgebaut, die auf körpereigene Proteine reagieren. Die verbliebenen T-Zellen erkennen dann nur körperfremde Antigene, wodurch Autoimmunreaktionen vermieden werden.
T-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche sogenannte T-Zell-Rezeptoren. Diese funktionieren ähnlich wie Schlüssel, die jeweils nur zu bestimmten molekularen Schlössern passen. Bei einer Infektion vermehren sich diejenigen T-Zellen besonders stark, deren Rezeptoren Bestandteile des jeweiligen Erregers erkennen können. Damit wird der Erreger vom Immunsystem erkannt und kann bekämpft werden. Ein Teil der spezifischen T-Zellen bleibt als Gedächtnis-T-Zellen langfristig im Körper. „Jeder Mensch besitzt daher bildlich gesprochen einen individuellen immunologischen Schlüsselkasten aus T-Zell-Rezeptoren. In diesem Schlüsselkasten finden sich charakteristische Spuren zurückliegender Infektionen oder Impfungen. Und genau das wollen wir zukünftig für unseren Bluttest nutzen“, erklärt Schober.
Zellen im Standby-Modus
Grundlage für diese Vision sind die Ergebnisse vorangegangener Studien. Denn die Idee der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler kann nur funktionieren, wenn sich die T-Zellen tatsächlich ein Leben lang an eine Infektion oder eine Impfung erinnern können. Eine von Schober und seinem Team in der Fachzeitschrift Nature Immunology veröffentlichte Studie hatte beispielsweise ergeben: Die T-Zellen, die für das immunologische Gedächtnis verantwortlich sind, schalten frühzeitig in eine Art Standby-Modus. Sie fahren ihren Stoffwechsel stark herunter und können in diesem Zustand über Jahre und Jahrzehnte überleben.
Prof. Dr. Kilian Schober, Heisenberg-Professor für T-Zell-Immunologie in Erlangen und Leiter der Nachwuchsgruppe INTRA-SEQ.
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Als Modellsystem nutzte das Forschungsteam die Impfung gegen Gelbfieber. Sie erfordert bei den meisten Menschen nur eine einzige Injektion. Dennoch ist ihre Schutzwirkung außergewöhnlich stark und hält oft ein Leben lang. Damit eignet sich die Impfung ideal als „Blaupause“, um zu verstehen, wie ein stabiles immunologisches Gedächtnis entsteht. Nach einer Gelbfieber-Infektion oder auch einer Impfung vermehren sich bevorzugt solche T-Zellen, die gegen mit dem Gelbfieber-Virus infizierte Körperzellen gerichtet sind. So entsteht rasch ein ganzes Arsenal passender Abwehrzellen. Sobald sie das Virus erfolgreich bekämpft haben, gehen die meisten von ihnen wieder zugrunde. Einige Gedächtnis-T-Zellen aber bestehen langfristig fort. „Tatsächlich widmen sich bereits am Anfang der Immunantwort nicht alle T-Zellen der Erregerabwehr: Einige scheren aus, um künftig Wache zu stehen – und zwar oft für viele Jahrzehnte. Bei einer erneuten Infektion können sich diese Wächterzellen sehr rasch vermehren“, erklärt Schober, Heisenberg-Professor für T-Zell-Immunologie am Mikrobiologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen. Dieses hervorgerufene immunologische Gedächtnis ist auch der wesentliche Grund, warum eine Impfung gegen Krankheiten schützt.
Den Schlüsselkasten der T-Zellen knacken
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler möchten diese Spuren zurückliegender Infektionen nutzen, also den Schlüsselkasten der T-Zell-Rezeptoren und durch die systematische genetische Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren ein Abbild der Infektionsgeschichte erhalten. „Wir lesen quasi das Tagebuch unseres Immunsystems oder, um im Bild zu bleiben, knacken den Schlüsselkasten der T-Zellen“, beschreibt Schober. Dabei suchen die Forschenden beispielsweise Antworten auf die Frage: Welche T-Zell-Rezeptoren treten besonders häufig bei Menschen auf, die nachweislich Kontakt mit einem bestimmten Erreger hatten? „Dazu bauen wir zunächst Referenzbibliotheken auf, das heißt wir untersuchen Blutproben von Menschen, bei denen mit etablierten serologischen Verfahren bestimmt wurde, ob sie Kontakt mit bestimmten Krankheitserregern hatten. Anschließend sequenzieren wir das T-Zell-Rezeptor-Repertoire der Personen und suchen nach Mustern, die mit einzelnen Erregern assoziiert sind.“
Ein Schwerpunkt der Arbeit der Nachwuchsgruppe liegt auf der Entwicklung neuer bioinformatischer Methoden. „Denn es reicht nicht aus, ausschließlich nach exakt identischen T-Zell-Rezeptor-Sequenzen bei mehreren Menschen zu suchen. Rezeptoren, die denselben Erreger erkennen, können sich in ihrer Sequenz leicht unterscheiden und dennoch biologisch ähnlich funktionieren. Wir entwickeln daher Verfahren, mit denen sich auch Gruppen ähnlicher Rezeptoren identifizieren und bestimmten Erregerkontakten zuordnen lassen“, so Schober. Dabei sollen auch Methoden des maschinellen Lernens genutzt werden, um aus den großen Datensätzen robuste diagnostische Signaturen abzuleiten. Das Projekt INTRA-SEQ verbindet hierfür die Expertisen von klinischer Mikrobiologie, Virologie, Immunologie, bioinformatischer Datenanalyse und klinischer Versorgung.
Förderschwerpunkt: Nachwuchsgruppen in der Infektionsforschung
Trotz bedeutender Verbesserungen in Hygiene, Prävention und Behandlung stellen Infektionskrankheiten in Deutschland und weltweit immer noch eine große Herausforderung dar. Die Forschung zu Infektionskrankheiten ist eine dringende Aufgabe. Um dieser Aufgabe gerecht zu werden, bedarf es einer nachhaltig aufgestellten Forschungsszene. Zu diesem Ziel fördert das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) seit 2019 mit insgesamt bis zu 44 Millionen Euro gezielt den Karriereweg qualifizierter Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler in der Infektionsforschung. Dabei steht die Förderung von exzellenten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern im Vordergrund, damit sie die Voraussetzungen für die Berufung als Hochschullehrende in der Infektionsforschung erlangen können. Die Nachwuchsgruppe von Professor Schober, INTRA-SEQ, ist eines der geförderten Projekte.
Weitere Informationen:
Originalpublikation:
Frischholz S et al. (2026): Metabolic quiescence of naive-like memory T cells precedes and maintains antigen-specific T cell memory. Nature Immunology volume 27, pages452–462 (2026). Metabolic quiescence of naive-like memory T cells precedes and maintains antigen-specific T cell memory | Nature Immunology
Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Prof. Dr. Kilian Schober
Mikrobiologisches Institut – Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
Universitätsklinikum Erlangen und Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg
Wasserturmstraße 3-5
91054 Erlangen
kilian.schober@uk-erlangen.de