Im transnationalen Verbundprojekt wird untersucht, warum Hirnmetastasen des malignen Melanoms unterschiedlich auf zielgerichtete Therapien reagieren. Ziel ist es, molekulare Mechanismen der Therapieresistenz zu identifizieren und neue Ansätze für verbesserte Behandlungsstrategien abzuleiten. Dazu werden klinisch gut charakterisierte Tumorproben mit räumlicher Transkriptomik, Genomsequenzierung und funktionellen Modellen analysiert. Untersucht werden genetische Veränderungen, räumliche Muster der Genaktivität sowie Interaktionen zwischen Tumorzellen und ihrem Mikromilieu. Durch die Integration dieser Daten sollen Biomarker für das Therapieansprechen identifiziert und neue therapeutische Angriffspunkte definiert werden. Die Universitätsmedizin Greifswald trägt molekulare und histologische Tumoranalysen bei. Hierfür wird eine gut dokumentierte Kohorte von Melanom-Hirnmetastasen mit unterschiedlichem Therapieansprechen zusammengestellt. Es werden Tissue Microarrays (TMAs) erstellt, bei denen Gewebeproben aus verschiedenen Tumorregionen in einem Paraffinblock zusammengeführt und gemeinsam analysiert werden. Ein Schwerpunkt liegt auf dem MET-Signalweg als möglichem Überlebensmechanismus unter Therapie. Mittels immunhistochemischer Analysen wird die Aktivität von MET und nachgeschalteten Signalwegen wie ERK in verschiedenen Tumorregionen untersucht. Ergänzend werden räumliche Transkriptomik (Xenium, 10x Genomics) und Whole-Exome-Sequenzierung (NovaSeq-X) eingesetzt, um räumliche Genexpressionsmuster und genetische Veränderungen zu erfassen, die mit Resistenz gegenüber BRAF-Inhibitoren assoziiert sind. Die Ergebnisse werden bioinformatisch integriert und in den transnationalen Datenverbund eingebracht. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "STAR-MBM" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine österreichische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt fünf Projektpartner.